《IDCases》：Emergence and characterisation of bedaquiline, pretomanid and linezolid resistance in recurrent rifampicin-resistant tuberculosis patient: A case report
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摘要专业翻译
背景：基于贝达喹啉（BDQ）、普托马尼（Pa）和利奈唑胺（LZD）的BPaL方案已彻底改变了利福平耐药结核病（RR-TB）的治疗。然而，针对这些药物的耐药报告日益增多，而整合临床、表型和基因组演化的纵向数据仍然有限。
病例展示：研究人员报告了一例
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背景：基于贝达喹啉（BDQ）、普托马尼（Pa）和利奈唑胺（LZD）的BPaL方案已彻底改变了利福平耐药结核病（RR-TB）的治疗。然而，针对这些药物的耐药报告日益增多，而整合临床、表型和基因组演化的纵向数据仍然有限。
病例展示：研究人员报告了一例接受BPaL治疗的40岁南非HIV感染女性复发性利福平耐药结核病（RR-TB）的致死性病例。治疗完成后，复发疾病因妊娠、治疗中断和失访而复杂化。患者随后以晚期空洞性肺结核和呼吸衰竭再次就诊。尽管重新启动BPaL方案，患者仍病情恶化并死于感染性休克。事后获得的常规药物敏感性试验（DST）确认了对BDQ、Pa和LZD的耐药。治疗期间收集的7株连续结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）分离株接受了最低抑菌浓度（MIC）检测和全基因组测序（WGS）。所有分离株均表现出对三种BPaL药物的表型耐药。系列基因组分析发现Rv0678进行性多样化与BDQ MIC两倍升高相关，而耐药相关rrl和fbiC突变尽管LZD和Pa MIC持续升高，却保持相对稳定。
结论：本病例展示了BPaL治疗期间治疗中断、耐药检测延迟和持续宿主内细菌适应的相互作用。纵向表型和基因组学发现揭示了BPaL药物间不同的耐药演化轨迹，强调了治疗保留、及时药敏检测和基因组监测对维护BPaL疗效的重要性。
论文解读文章
一、研究背景与研究意义
贝达喹啉（Bedaquiline, BDQ）、普托马尼（Pretomanid, Pa）和利奈唑胺（Linezolid, LZD）联合组成的BPaL方案，已彻底改变了利福平耐药结核病（Rifampicin-resistant tuberculosis, RR-TB）和耐多药结核病（Multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB）的治疗格局。Nix-TB、ZeNix和TB-PRACTECAL等临床试验证实了短程全口服BPaL方案的高治疗成功率，使其迅速被纳入世界卫生组织（WHO）推荐和各国国家结核病规划。然而，随着BPaL方案的规模化应用，针对这三种新药的耐药报告日益增多，尤其是在长疗程治疗、治疗中断、空洞性疾病及既往暴露于二线抗结核药物的患者中。BDQ耐药最常与Rv0678基因突变相关，Pa耐药主要涉及F420辅因子生物合成通路（包括ddn、fbiA、fbiB、fbiC和fgd1）的突变，而LZD耐药则最常与rrl和rplC基因突变相关。
尽管这些耐药机制已逐渐被认识，但表型耐药、基因组演化与临床进展之间的时间关系仍知之甚少。现有证据多来自临床试验、横断面监测研究或单时间点的孤立报告，缺乏对个体患者治疗过程中耐药如何演化、患者相关因素、卫生系统约束与细菌适应如何相互作用并影响临床结局的系统理解。因此，开展整合临床病程、连续表型药敏测定和多个连续分离株全基因组测序的纵向病例研究，对于理解既定耐药在治疗过程中如何在宿主体内进一步演化至关重要。
二、研究内容与主要结论
研究人员报告了一例南非复发性利福平耐药结核病（RR-TB）的致死性病例，通过整合纵向临床观察、连续最低抑菌浓度（Minimum inhibitory concentration, MIC）测定和7株连续结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）分离株的全基因组测序（Whole-genome sequencing, WGS），详细描绘了单一患者体内耐药演化的全过程。该病例不仅记录了治疗失败，更揭示了治疗中断、妊娠相关失访、耐药识别延迟和持续细菌适应如何共同导致治疗结局恶化，为补充人群层面的新抗结核药物耐药研究提供了临床相关洞见。
三、主要技术方法
研究人员对7株在个体化广泛耐药结核病前期（pre-XDR-TB）治疗期间（2024年10月至2025年7月）连续收集的结核分枝杆菌分离株进行了全基因组测序（WGS）和针对BDQ、Pa和LZD的最低抑菌浓度（MIC）测定。所有分离株均属于东亚（北京）谱系（Lineage 2.2.1）。此外，研究整合了患者的临床病程记录、常规表型药物敏感性试验（DST）结果和胸部影像学资料。需注明的是，这些研究性分析结果未提供给临床医生用于治疗决策，且患者初始诊断分离株及首次BPaL治疗前的WGS数据不可获得。
四、研究结果
病例呈现与临床病程：患者为40岁南非女性，自2012年起HIV阳性并接受抗逆转录病毒治疗（ART）。2022年底初次诊断为肺部RR-TB，基线药敏试验显示对异烟肼（INH）和氟喹诺酮类（FLQs）敏感。尽管接受治疗，患者持续细菌学阳性，2023年8月复查显示持续痰涂片阳性并新获得氟喹诺酮耐药，表型药敏确认对BDQ和LZD敏感。2023年11月转诊至专科MDR-TB医院，2023年12月开始为期八个月的BPaL方案治疗，2024年7月完成治疗并被判定为完成治疗。然而约三个月后（2024年10月），患者出现微生物学确认的氟喹诺酮耐药结核病复发，再次入院接受pre-XDR-TB治疗。治疗期间患者怀孕但未向医护人员披露，2025年8月失访，直至2025年12月分娩后才返回医院。入院时患者表现为进行性咳嗽、显著体重下降、呼吸困难、低氧血症（室内空气氧饱和度87%）等严重症状，胸部X线显示广泛双侧斑片状阴影伴多个空洞性病变，符合晚期空洞性肺结核。由于当时BDQ、Pa和LZD耐药尚未被确认，患者再次接受BPaL方案治疗。常规表型药敏试验结果在患者于2026年1月8日去世后约一个月才获得，确认了对BDQ、Pa和LZD的耐药。
微生物学与基因组学调查：首个研究分离株（2024年10月，TE2 M1）已携带Rv0678（Ile67fs）、rrl（n.2270 G>T）和fbiC（Thr815fs）的耐药相关变异，分别对应BDQ、LZD和Pa的基因型耐药。纵向随访中，Rv0678内检测到额外耐药相关变异，包括Glu49fs、Ser220Asn、Leu365Phe、Tyr468和Ala153Val，导致耐药基因型进行性多样化。第三个研究分离株（2025年1月，TE2 M4）首次检测到额外的fbiC移码突变（Glu814fs），并在后续分离株中持续存在。纵向表型药敏检测显示所有分离株对三种BPaL药物的MIC持续升高。BDQ MIC在前三个分离株（TE2 M1–M4）为1.0 μg/mL，从第四个分离株（2025年3月，TE2 M6）起升至2.0 μg/mL，与Rv0678*突变谱复杂性增加同步。Pa MIC始终高于检测上限（>2.0 μg/mL），LZD MIC在所有分离株中稳定在2.0 μg/mL。
结局：尽管接受了指南推荐的BPaL方案和强化支持治疗，患者仍迅速恶化并死于继发于晚期耐药结核病的感染性休克。常规表型药敏试验在患者死亡后才确认对BDQ、Pa和LZD的耐药。纵向表型和基因组分析进一步证明了持续的多药耐药及Rv0678的进行性多样化。
五、讨论总结与研究结论
讨论部分指出，患者不良结局是多因素相互作用的结果，包括复发性耐药疾病、失访导致的治疗中断、妊娠未披露、新抗结核药物耐药识别延迟、再就诊时已存在的晚期空洞性肺病，以及高耐药结核分枝杆菌菌株在宿主内的进行性演化。治疗中断可能导致已耐药菌群扩增，同时允许额外适应性突变逐步积累。妊娠未披露导致随访中断和结核病服务延迟衔接，凸显了将孕产妇健康与结核病服务整合的重要性。诊断方面，常规表型药敏检测的延迟暴露了当前耐药结核病规划中的关键诊断缺口——针对新抗结核药物的快速分子检测手段仍然有限。基因组学方面，Rv0678的进行性多样化表明，即使表型BDQ耐药已确立，细菌群体仍在持续适应，提示跨越表型耐药阈值并非演化终点。三种BPaL药物的耐药演化轨迹各不相同：BDQ耐药表现为Rv0678的进行性多样化，LZD相关rrl突变保持稳定，Pa耐药则表现为早期获得额外fbiC移码突变后MIC持续升高，说明耐药演化具有药物特异性。此外，基因组复杂性的增加并未转化为表型耐药的等比例增加，提示额外突变可能强化既有耐药机制、改善细菌适应性或补偿先前突变带来的适应性代价。
研究结论指出，BPaL治疗期间的治疗失败不能仅用细菌耐药或患者行为单独解释，而是反映了宿主相关因素、卫生系统局限性和宿主内细菌进行性适应的相互作用。本病例通过整合临床信息、治疗史、表型药敏和纵向基因组演化，阐明了治疗中断、耐药识别延迟和结核分枝杆菌宿主内持续多样化如何共同导致不良临床结局。这些观察为耐药演化提供了患者层面的视角，并强调了整合表型和基因组监测、不间断的患者保留以及针对新抗结核药物的及时药敏检测在优化耐药结核病管理中的重要性。
