资源有限环境下复发性细菌性皮肤感染作为Wiskott-Aldrich综合征诊断线索的病例报告

《IDCases》：Recurrent Bacterial Skin Infection as a Diagnostic Clue to Wiskott-Aldrich Syndrome in a Resource-Limited Setting: A Case Report

　　

摘要专业翻译 Wiskott-Aldrich综合征（WAS）是一种罕见的X连锁先天性免疫错误（inborn error of immunity），以微血小板减少症（microthrombocytopenia）、湿疹和免疫功能障碍为特征。在低收入和中等收入环境中，由于获得专门免疫学检测、基因检测和造血干细胞移植（HSCT）的机会有限，诊断和根治性治疗常常被延迟。研究人员报告了一名来自加纳的4岁男孩，自4月龄起出现全身性湿疹样皮炎，伴有反复牙龈出血和间歇性血便。该患儿因右上臂脓肿和严重苍白入院。检查发现严重微血小板减少症伴贫血、IgE升高伴IgM降低，以及T细胞和B细胞淋巴细胞减少。全基因组测序（WGS）鉴定出一个致病性半合子WAS基因变异（c.1001delG; p.Gly334Valfs*111），确诊为经典型WAS。研究人员对该患儿实施了手术引流、血液制品输注、抗生素治疗、湿疹导向治疗和二级抗菌药物预防。由于费用问题，未使用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和局部他克莫司。本病例提示，在伴有湿疹、出血表现和微血小板减少症的男孩中出现复发性或异常严重的细菌性皮肤和软组织感染（SSTI），应促使考虑先天性免疫错误（包括WAS）。在资源有限的环境中，识别这一三联征对于及时进行微生物学评估、靶向抗菌治疗和早期启动感染预防策略至关重要。

论文解读文章

一、研究背景与问题

Wiskott-Aldrich综合征（WAS）是一种罕见的X连锁隐性遗传性免疫缺陷病，由WAS基因突变导致WAS蛋白（WASP）功能缺陷，进而引起造血细胞肌动蛋白细胞骨架重塑异常。该病经典表现为微血小板减少症、湿疹和反复感染三联征，并伴有自身免疫和恶性肿瘤风险增加。WAS的临床表型与突变类型相关：WASP完全缺失或截短时表现为经典型WAS，错义突变表达突变型WASP时表现为X连锁血小板减少症（XLT），特定错义突变则导致X连锁中性粒细胞减少症。尽管WAS症状通常在婴儿期出现，但在低收入和中等收入国家，由于免疫学和基因检测资源可及性有限，诊断常被延误。延迟诊断可导致可预防的感染并发症，因此早期识别WAS在资源有限环境中尤为重要。

二、研究内容与结论

研究人员报告了来自加纳的首例经基因确诊的WAS病例，也是西非地区首例。该病例为4岁男童，自4月龄起出现全身性湿疹样皮疹，近两年反复牙龈出血和间歇性血便，因右上臂脓肿伴严重苍白入院。入院时患儿呈急性病容、严重苍白、发热（39.5℃），存在呼吸窘迫（呼吸频率48次/分，血氧饱和度92%），但胸部检查及影像学未见肺炎或其他肺部病变，考虑呼吸窘迫与严重贫血和感染相关。生长发育评估显示重度生长迟缓（身高年龄Z评分低于?3 SD）和体重不足（体重年龄Z评分约?2 SD）。实验室检查发现严重贫血（血红蛋白5.8 g/dL）、显著血小板减少（血小板计数36 × 10?/L）伴平均血小板体积（MPV）降低至7.5 fL（处于正常范围低限），白细胞增多（18.49 × 10?/L）伴中性粒细胞增多（绝对中性粒细胞计数13.4）。血清免疫球蛋白分析显示IgE显著升高、IgA和IgG升高、IgM降低。淋巴细胞亚群分析显示CD4?和CD8? T细胞及CD19? B细胞减少，NK细胞比例增加。全基因组测序（由渥太华遗传诊断实验室经罕见病加纳倡议NGO支持完成）鉴定出WAS基因半合子移码变异（c.1001delG; p.Gly334Valfs*111），预测导致截短的非功能蛋白。患儿母亲经确认携带该变异（杂合子），符合携带者状态。该变异既往已与严重早发型WAS相关联，与患儿早发湿疹、反复细菌感染、出血表现、血小板减少、淋巴细胞减少和疫苗特异性抗体反应受损的临床表型一致。

三、主要技术方法

研究人员采用的主要技术方法包括：全基因组测序（WGS）进行遗传学诊断，由渥太华遗传诊断实验室经非政府组织“罕见病加纳倡议”提供支持；血清免疫球蛋白定量检测评估体液免疫状态；流式细胞术进行淋巴细胞亚群免疫表型分析；脓肿脓液细菌培养鉴定病原微生物；疫苗特异性抗体（破伤风类毒素IgG和肺炎链球菌IgG）检测评估功能性体液免疫反应。样本来源为加纳单一医疗中心收治的一名4岁男童。

四、研究结果

临床特征与初步诊断： 患儿以右上臂脓肿、全身湿疹和出血表现为主要临床特征，结合微血小板减少症，初始工作诊断为先天性免疫错误，WAS列为首要鉴别诊断。脓肿培养生长铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa），接受环丙沙星治疗（10 mg/kg每8小时一次，共7天，前48小时静脉给药后改口服）。湿疹采用局部类固醇、短期全身类固醇和润肤剂管理。临床病程并发右足大趾坏疽导致自行截断。

免疫学异常： 免疫表型分析显示B细胞和T细胞淋巴细胞减少，CD4?和CD8? T细胞亚群均降低，NK细胞比例升高。免疫球蛋白谱显示IgM降低伴IgG、IgA和IgE升高，符合WAS中常见的联合免疫失调特征。出院后6个月免疫学评估显示对破伤风类毒素（IgG 0.03 IU/mL）和肺炎链球菌（IgG 12.58 mg/L）的抗体反应不良，反映疫苗诱导的体液免疫欠佳，遂给予破伤风类毒素和13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）加强剂量。

遗传学确诊： 全基因组测序鉴定出WAS基因半合子移码变异c.1001delG（p.Gly334Valfs*111），预测产生截短非功能蛋白，确诊经典型WAS。家系分析显示母亲为杂合子携带者，父亲未受影响，同胞兄妹临床未受影响但未进行基因检测。

治疗与随访： 患儿接受浓缩红细胞和血小板输注、右上臂脓肿手术清创和筋膜切开术、环丙沙星抗感染治疗、湿疹导向治疗。因费用和可及性限制，未使用静脉注射免疫球蛋白和局部他克莫司。目前患儿接受每周3次阿奇霉素（10 mg/kg/天）二级预防以降低反复细菌感染风险，同时进行微量营养素补充、饮食优化和生长监测。临床稳定，遗留右肘关节挛缩。

五、讨论与结论

讨论部分强调，对于感染科临床医生而言，儿童早期严重或复发性细菌性皮肤软组织感染（SSTI）可能是潜在先天性免疫错误的哨兵表现。WAS中细菌感染易感性常见中耳炎、肺炎和皮肤感染，且常与湿疹和出血并存。复发性SSTI与微血小板减少症的组合应促使进行免疫学评估和基因检测。值得注意的是，本例患儿MPV为7.5 fL，处于正常范围低限，提示在持续性血小板减少伴相容临床表型时，正常或低正常MPV不应排除WAS。免疫球蛋白异常在WAS中具有可变性，IgM降低伴IgA和IgE升高为常见模式，但IgG水平可从正常到降低不等，功能性抗体反应也可能受损，应同时评估。细胞免疫异常是经典型WAS的重要特征，淋巴细胞减少可能优先影响初始T细胞群，特别是CD8? T细胞。预防性抗生素（包括针对肺孢子菌肺炎的复方磺胺甲噁唑）通常在严重淋巴细胞减少时启动；本例患儿CD4? T细胞计数555 cells/μL（23%），虽低于年龄参考范围但未达严重CD4?缺乏，且无机会性感染史，故采用阿奇霉素二级预防并在随访中重新评估PJP预防需求。免疫球蛋白替代治疗因费用和可及性限制未实施。造血干细胞移植可治愈WAS，5岁前移植预后优异，基因治疗也是特定条件下的潜在根治选择，但这些方案在非洲大部分地区短期内仍难以获得。

研究结论指出，本病例凸显了资源有限环境中先天性免疫错误的诊断和管理挑战，以及早期临床识别的重要性。在伴有湿疹、出血表现和血小板减少的男孩中出现复发性或异常严重的细菌性SSTI，应警惕潜在先天性免疫错误（如WAS）。包括血小板计数和平均血小板体积在内的简单血液学参数可提供WAS的重要早期线索，应及时进行免疫学评估和可及的基因检测。早期识别可实现适当的感染预防措施和及时转诊进行根治性治疗。改善免疫学和基因检测的可及性对于实现及时诊断、适当管理和改善先天性免疫错误患儿的预后至关重要。