神经梅毒相关腰椎穿刺、脑脊液判读、治疗与随访指南的国际比较：一项系统综述

《International Journal of Infectious Diseases》：International comparison of neurosyphilis-related guidance for lumbar puncture, CSF interpretation, treatment, and follow-up: a systematic review

　　

摘要 神经梅毒具有重要临床意义，因为梅毒螺旋体（Treponema pallidum）可在梅毒的任何阶段累及中枢神经系统。在全球梅毒疫情回升的背景下，临床医生日益面临需要就腰椎穿刺（lumbar puncture, LP）、脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）判读、治疗强度及治疗后监测做出决策的情形。指南是证据不确定性与临床行动之间的实践桥梁，但推荐的清晰度可能与证据检索方法、利益相关者参与、实施指导及编辑透明度方面的差异并存。研究人员对32套官方指南进行了系统比较，聚焦四个问题：何时推荐LP、如何判读CSF发现、规定了哪些抗菌方案以及如何监测治疗反应。结果发现，29/32套指南明确规定了以青霉素为基础的首选方案；没有指南推荐仅因高血清滴度或HIV感染而进行LP；22套指南提及或使用了CSF白细胞（white blood cell, WBC）计数和蛋白，但分别仅有14套和9套提供了明确的成人数值阈值。四名评估者使用AGREE II工具进行的评分暴露了指南制定与报告方面的不足。结论认为，青霉素类首选方案被广泛规定，但LP指征、CSF判读和治后监测方面的推荐仍存在异质性；协调工作应区分使用神经梅毒治疗方案的决定与进行基线LP的决定，并分别明确是否考虑CSF炎症标志物及采用何种数值阈值。

一、研究背景与问题

神经梅毒是梅毒螺旋体累及中枢神经系统所致的严重临床结局，可表现为脑膜炎、卒中、颅神经病变、视力丧失、听力丧失、认知障碍或精神症状。2022年世界卫生组织估计全球15-49岁成人新发梅毒感染达800万例，梅毒疫情在全球范围内回升，临床医生面临的神经梅毒相关决策日益增多。核心临床问题并非神经梅毒是否严重，而是指南应如何确定谁需要CSF评估、如何判读异常CSF、以及何为充分的治疗后反应。

指南是证据不确定性与临床行动之间的实践接口，但推荐的清晰度可能与证据检索方法、利益相关者参与、实施指导和编辑透明度方面的差异并存。若LP指征、CSF诊断标准或重复CSF再评估的推荐存在差异，同一患者在不同医疗环境中可能被不同地检查、分类、监测或纳入研究。既往一项患者层面比较显示，不同的国际诊断标准可将同一患者分类为不同结果并改变表观诊断模型性能。本综述通过系统比较官方指南在LP选择、CSF判读、治疗和随访方面的推荐，并评估指南制定与报告质量，回答互补性问题。

二、研究设计与方法

研究人员开展了一项遵循PRISMA 2020声明的系统综述，方案前瞻性注册于PROSPERO（CRD420251174863）。初步检索截至2026年5月31日，更新检索覆盖2026年5月31日至9月2日。检索来源包括PubMed、Embase、Web of Science核心合集、Scopus、指南库、专业学会网站、公共卫生机构网站、Google/Google Scholar及反向引文检索，无语言限制。资格标准要求文件为世界卫生组织、公认的多国指南机构、国家级或区域级公共卫生当局、政府机构或具有指南制定权威的专业学会发布或认可的官方临床实践指南、共识声明、公共卫生指导或政策文件，且须包含至少一条与成人神经梅毒LP、CSF检测或判读、抗菌治疗或治后随访相关的推荐。排除病例报告、非指南地位的一手研究、无正式指南地位的叙述性综述、无国家或区域权威的地方服务方案、机器学习或诊断模型研究、仅涉及儿科或先天性梅毒的文件，以及被更新版本取代的过时版本。

两名评审者独立筛选记录并评估全文，分歧通过共识解决，必要时由第三名评审者裁定。初始和更新检索共识别788条记录，去除252条重复后筛选536条记录，全文评估136份主要指南文件，排除104份后纳入32套指南。指南集定义为全球、区域、国家或亚国家指南系统，采用截至2026年9月2日可获得的最新合格官方来源作为主要来源，部分指南系统合并了主文件与配套文件。数据提取涵盖发布机构、发布年份、范围、指南级别、HIV特定内容、推荐制定方法、LP推荐、CSF诊断要素、抗菌方案和随访推荐。临床编码采用预指定的17个分类变量，两名评审者独立完成编码后讨论达成共识。质量评估采用AGREE II工具，四名评估者独立使用23个条目1-7分制对全部32套指南集进行评分，域分数按标准公式标准化，不合并为总体质量分数。可靠性采用双向随机效应、绝对一致性组内相关系数估计。统计分析使用Python 3.12.14完成。

三、研究结果

3.1 纳入指南集与来源特征

共纳入32套指南集。3套（9.4%）为神经梅毒专项指南，7套（21.9%）为梅毒专项指南，20套（62.5%）为更广泛的性传播感染或HIV指南，2套（6.3%）为一般临床或抗菌指南。语料库包含1个全球WHO来源、4个多国或区域来源、26个国家来源和1个亚国家来源。按WHO区域或指南范围划分，有10个欧洲、8个西太平洋、6个美洲、2个东南亚、2个非洲和2个东地中海来源，另有1个全球WHO来源和1个亚洲范围多国来源。24套指南集（75.0%）包含专门的HIV特定小节。两名评审者在544个编码单元中达成535个共识前一致（98.3%），变量特异性精确一致性范围为90.6%-100%，Cohen's kappa范围为0.862-1.000，Gwet's AC1范围为0.879-1.000。

3.2 纳入指南集的方法学质量

四名评估者的AGREE II分数在清晰呈现方面最高（中位数89.6%，IQR 84.4-94.4），范围与目的次之（82.6%，IQR 75.0-88.9）。适用性中位数为61.5%，利益相关者参与为51.4%，制定严谨性为41.1%，编辑独立性为35.4%。无指南集在范围与目的方面获得恰好100%分数（最高97.2%）；两套指南集（WHO和英国）在清晰呈现方面获得100%。在736个指南集-条目单元（2944个独立评分）中，四人完全一致占12.1%，四人评分在1分以内占42.0%。总体ICC(A,1)为0.738（95% CI 0.542-0.842），ICC(A,4)为0.918（95% CI 0.826-0.955）；域特异性ICC(A,4)范围为0.472至0.947。

3.3 腰椎穿刺推荐

LP推荐因临床场景而异。神经系统症状或体征方面，25/32套（78.1%）推荐LP，1/32套（3.1%）有条件推荐，6/32套（18.8%）未报告。眼梅毒方面，14/32套（43.8%）推荐，8/32套（25.0%）有条件推荐，3/32套（9.4%）明确不推荐（英国、德国和南非），7/32套（21.9%）未报告。耳梅毒方面，14/32套（43.8%）推荐，7/32套（21.9%）有条件推荐，3/32套（9.4%）明确不推荐（英国、德国和印度），8/32套（25.0%）未报告。高血清非密螺旋体滴度方面，无指南集推荐仅因该指标进行LP，13/32套（40.6%）有条件推荐，3/32套（9.4%）明确不推荐作为唯一指征（阿根廷、巴西和美国），16/32套（50.0%）未报告。仅HIV感染方面，无指南集推荐仅因HIV状态进行LP，10/32套（31.3%）有条件推荐，12/32套（37.5%）明确不推荐，10/32套（31.3%）未报告。治疗失败或不充分反应方面，18/32套（56.3%）推荐LP，8/32套（25.0%）有条件推荐，6/32套（18.8%）未报告，无指南集明确反对在此场景进行LP。

3.4 脑脊液判读

CSF判读仍存在异质性。CSF非密螺旋体检测在21/32套指南集（65.6%）中得到涉及，CSF密螺旋体检测在18/32套（56.3%）中得到涉及。CSF白细胞（WBC）计数和蛋白各在22/32套（68.8%）中被提及或使用，但分别仅有14/32套（43.8%）和9/32套（28.1%）提供了明确的成人数值阈值。部分指南讨论了这些CSF参数但未指定成人数值截断值。

3.5 抗菌治疗与随访

29/32套指南集（90.6%）明确规定了以青霉素为基础的首选方案。其余3/32套未反对青霉素，但将成人神经梅毒管理转诊给专科医生而未提供完整方案。23/32套（71.9%）规定了神经梅毒特异性头孢曲松替代方案。27/32套（84.4%）提供了其他神经梅毒特异性替代或过敏路径。血清学随访在30/32套（93.8%）中报告，2/32套（6.3%）未报告。重复CSF再评估方面，12/32套（37.5%）推荐，8/32套（25.0%）有条件推荐，3/32套（9.4%）明确为非常规，9/32套（28.1%）未报告。

四、讨论与结论

讨论部分指出，32套指南集中青霉素类首选方案被广泛规定，而LP、CSF判读和重复CSF评估的推荐存在差异。对首选抗菌药物类别的广泛共识并未转化为共同的检查和随访方法。文件范围对解释这种差异很重要：仅3套指南集专门聚焦神经梅毒，大多数指南涉及更广泛的梅毒、STI/HIV、一般临床护理或抗菌药物使用，可能适当地优先考虑治疗或专科转诊而不详述每个诊断或监测场景。未报告的推荐不一定表示反对该实践或文件预期范围内的缺陷。

LP发现阐明了一个重要的临床区别：指南系统可能推荐对眼梅毒或耳梅毒采用神经梅毒级别治疗方案，而不推荐对每次孤立表现进行基线LP。未来指南应说明LP旨在确立诊断、检测额外神经系统受累、指导预后还是提供随访基线。无指南集推荐仅因高血清非密螺旋体滴度或HIV感染进行LP，尽管两种标志物在一些更广泛的临床框架中被有条件地纳入。观察到的模式更符合基于症状或反应的LP决策。

CSF判读是异质性的另一主要来源。CSF-VDRL或CSF-RPR、CSF密螺旋体检测、WBC计数和蛋白未被统一使用。WBC计数和蛋白各在22套指南集中被提及，但分别仅有14套和9套指定了数值阈值。具有非特异性神经系统症状、HIV相关CSF异常或部分治疗感染的患者可能因强调的CSF要素和阈值不同而被不同分类。

血清学监测被广泛报告，而关于是否及何时重复CSF评估的推荐存在差异。实际差异涉及判断治疗反应时赋予CSF发现的作用，而非是否需要随访。AGREE II发现揭示了清晰呈现与透明指南制定之间的区别：范围与目的和清晰呈现得分相对较高，而制定严谨性和编辑独立性得分较低。证据选择、检索、推荐制定、外部审查和更新方面的低条目评分表明部分推荐的基础未被充分记录。在随机对照证据有限的情况下，依赖专家共识可能是必要的，但仍应报告识别证据并将其转化为推荐的方法。

研究结论为：32套指南集中青霉素类首选方案被广泛规定，而LP指征、CSF判读和治后监测方面的指南仍存在异质性。神经系统表现是最一致的LP支持指征，而孤立眼耳疾病和无症状风险标志物的处理各不相同。协调工作应区分使用神经梅毒治疗方案的决定与进行基线LP的决定，并分别明确是否考虑CSF炎症标志物及采用哪些数值阈值。