极早产儿脐带血来源红细胞输血：一项前瞻性可行性研究

《Archives of Disease in Childhood: Fetal & Neonatal》：Umbilical cord blood-derived red blood cell transfusion in extremely preterm infants: a prospective feasibility study

　　

摘要

目的：评估脐带血红细胞（UCB-RBC）输注在极早产儿中的操作可行性、安全性观察及胎儿血红蛋白（HbF）反应。

设计：前瞻性、单中心、开放标签、非随机化可行性研究。

设置：西班牙巴塞罗那一家由区域血库和公共脐带血库支持的高级别新生儿重症监护病房。

患者：2023年9月13日至2025年7月12日期间入组、胎龄<28周的婴儿。

干预措施：在有合适的UCB-RBC单位时使用UCB-RBC；UCB-RBC不可用时使用成人供血红细胞（A-RBC）。输注剂量为15-20 mL/kg。

主要结局指标：UCB-RBC的可获得性和送达时间、输注相关不良事件以及首次输注后HbF的变化。

结果：在39例纳入分析的婴儿中，20例接受了44次输注：21次UCB-RBC输注和23次A-RBC输注。在28次符合条件的申请中，UCB-RBC在22次（78.6%）时可获得，且所有可用单位均在6小时内送达。未观察到输注相关不良事件。首次输注后，使用UCB-RBC的HbF中位数下降3.6个百分点（四分位距2.7-4.0），使用A-RBC的HbF中位数下降30.2个百分点（四分位距25.7-47.6）；组间中位数差异为26.3个百分点（95%置信区间22.1至44.0）。

结论：在该区域血库模式下，UCB-RBC输注具有操作可行性，且比A-RBC输注更能有效保持HbF水平。这些探索性发现支持在样本量充足的随机试验中进行评估。

试验注册号：NCT05612919

重症监护病房，新生儿
新生儿学
随访研究
儿童健康

关于此主题已知内容

成人供血红细胞（A-RBC）输注会迅速降低早产儿的胎儿血红蛋白（HbF）水平，有限的临床证据表明脐带血红细胞（UCB-RBC）输注可能有助于保持HbF；然而，可靠的制品可获得性仍是实施障碍。

本研究贡献

在集中式区域血库模式下，在符合条件的申请中，78.6%的情况下可获得合适的UCB-RBC单位，且所有供应单位均在6小时内送达。UCB-RBC输注与A-RBC输注相比，HbF急性下降程度显著较低，且在该小样本队列中未观察到输注相关不良事件。

本研究如何影响研究、实践或政策

研究结果支持在区域血库模式下进行UCB输注的可行性，以及可用于指导多中心随机试验和区域库存计划的效应量估计。

背景

极早产儿（胎龄<28周出生）常发生早产性贫血，仍然是最依赖红细胞（RBC）输注的新生儿群体之一。1 尽管近期随机试验支持采用更严格的输注阈值，2 3 但在高收入地区当代新生儿重症监护病房（NICU）中，仍有50%至80%的极早产儿在住院期间需要至少一次RBC输注。4 这些输注传统上来源于成人供血（A-RBC），其中仅含成人血红蛋白（HbA）。

越来越多的实验和临床证据表明，来源于脐带血的红细胞（UCB-RBC）可能提供生理学差异，可能对这一高度脆弱人群有益。5-11 UCB-RBC输注的潜在益处主要与其高含量的胎儿血红蛋白（HbF）有关，这反映了胎儿和早期新生儿期的生理血红蛋白（Hb）特征。11 12 与HbA相比，HbF具有更高的氧亲和力，从而调节组织氧输送。在早产儿中，出生后HbF水平下降，并因A-RBC输注而进一步降低，导致向HbA主导的氧转运转变。在特定经校正胎龄（PMA）时HbF水平较低与早产儿视网膜病（ROP）风险增加13-15 和支气管肺发育不良（BPD）16-21 相关。这些发现为研究通过UCB-RBC输注维持较高HbF水平在早期围生期是否具有临床相关性提供了生物学依据。

先前的验证研究表明，UCB-RBC单位可以作为严格的质量、无菌和储存要求，支持其适用于新生儿输注。9 10 22 23 近期一项随机临床试验（脐带血输注早产新生儿试验（BORN试验））6 7 提供了支持UCB-RBC输注用于极低胎龄新生儿初步临床证据，显示在按方案分析中HbF保存改善以及ROP和中重度BPD发生率降低。然而，各中心UCB-RBC单位可获得性有限，凸显了可行性高度依赖血库组织和本地基础设施。

基于此证据，本研究旨在评估在区域血库模式下UCB-RBC输注在极早产儿中的可行性和安全性，并探索其与早期围生期HbF水平的关联。

方法

研究设计与实施

这项单中心、开放标签可行性研究为前瞻性进行，旨在评估UCB-RBC输注在极早产儿中的实施、安全性及血液学特征。婴儿在出生时入组，随访至死亡、出院或36周经校正胎龄（PMA），以先发生者为准。

本报告遵循流行病学中观察性研究报告强化规范（STROBE）队列研究报告指南。

研究患者

研究期间所有入住NICU的连续极早产儿（胎龄<28周）均筛查是否符合入组条件。

排除标准包括：既往RBC输注、同种免疫、胎儿水肿、重大先天畸形、先天性感染、血红蛋白病、血液需求极端紧急（如低血容量性休克或弥散性血管内凝血）以及参与可能干扰研究结局的其他干预性试验。

输注策略与干预

当入组婴儿符合本地输注标准时，联系医院血库确认是否可获得合适的UCB-RBC单位。UCB-RBC在有合适的产品时作为一线产品使用；如无UCB-RBC单位可用，则给予A-RBC（图1）。对于后续输注，最初接受UCB-RBC的婴儿在有单位可用时继续接受UCB-RBC；若可及性耗尽，则给予A-RBC。接受A-RBC的婴儿在任何后续输注中继续接受A-RBC。不需要RBC输注的婴儿作为未输注参考组。

下载图表 在新选项卡中打开 下载powerpoint 图1 研究流程和输注方案。该图显示了预设的输注路径。在有合适单位可用时，UCB-RBC为一线产品；UCB-RBC不可用时给予A-RBC。实线箭头显示观察到的路径，虚线箭头显示取决于UCB-RBC可获得性的可能路径。输注次数和时间根据临床指征而异。A-RBC：成人供血红细胞；PMA：经校正胎龄；UCB：脐带血；UCB-RBC：脐带血红细胞。

分配基于可及性和实用性而非对照。为确保两种输注暴露的充分代表性，前瞻性计划招募：在纳入10例仅接受UCB-RBC输注直至出院或36周PMA的婴儿后，继续纳入连续婴儿，直至至少10例暴露于A-RBC（单独或联合）。这种方法便于描述性比较而不改变分配。

根据输注暴露情况，婴儿分为四个预设组：(1) 仅接受UCB-RBC输注，(2) 仅接受A-RBC输注，(3) 混合接受UCB-RBC和A-RBC输注，以及(4) 未输注婴儿。

所有RBC输注均以标准剂量（15-20 mL/kg）给予，符合当地输注指南，该指南与当代支持严格输注阈值的证据一致2 3（在线补充eTable 1）。根据当地方案，对7天时红细胞压积（Hct）水平低于45%的婴儿每周给予达必妥（darbepoetin alfa）10 μg/kg，最多4剂。24 25 在建立肠内喂养后开始口服硫酸亚铁补充（2-4 mg/kg/天）。补充量根据相同的当地方案在各组间进行个体化调整。

UCB-RBC采集与处理

UCB-RBC单位从巴塞罗那脐带血库项目Concordia中健康O型献血者足月分娩后采集的脐带血中获得。采集遵循产妇知情同意和标准化入选标准。净体积至少50 mL（不含抗凝剂）的单位在48小时内按照已验证的方案17进行处理，进行白细胞去除，制备为红细胞浓缩物，在输注前进行辐照，并符合欧洲监管要求。26 临床前验证阶段确认了其适用于新生儿输注。9 17 23 27 UCB-RBC浓缩物的生产和质量控制程序已在此前描述。27

研究评估

可行性与可获得性

可行性包括产品可获得性、6小时内送达以及与新生儿和血库工作流程的整合；也记录了申请到送达的时间。预定义≥50%的履约率作为实用性基准，因为尚无既定阈值，且既往临床经验显示UCB-RBC可获得性有限。11

安全性观察

安全性通过输注后24小时内的临床监测及酸碱和电解质测量进行评估。不良事件包括高钾血症（钾>6 mmol/L）、低钙血症（离子钙<1.00 mmol/L）、发热、皮疹、无法用其他原因解释的低血压以及实验室或临床溶血迹象。记录新生儿并发症和死亡率直至死亡、36周PMA或出院，以先发生者为准。

血液学效应

评估输注前和输注后24小时的HbF、总Hb和Hct变化。仅纳入首次输注，因为基线特征具有可比性。HbF在干血斑样本（DBS）中使用毛细管电泳法测量，采用专为Sebia Capillarys 3 DBS系统设计的商业试剂盒（Capillarys Neonatal Hb Kit，Sebia，Lisses，法国）。输注前值定义为输注前24小时内最接近输注的测量值，输注后值为输注后24小时内最高测量值。Hb和Hct使用微量红细胞压积分析测量（RapidPoint 5000，Siemens Healthineers，Tarrytown，纽约，美国）。

其他探索性结局

探索性分析包括输注需求（次数和体积）、出生后1个月和2个月的纵向HbF轨迹，以及造血恢复和铁代谢标志物。

数据收集与监测

临床和实验室数据从电子病历中提取。新生儿结局（BPD、严重脑 injury定义为III级或IV级脑室内出血或脑室周围白质软化、坏死性小肠结肠炎和ROP）使用已建立的分类进行定义。28-32 ROP筛查由经验丰富的眼科医生使用间接检眼镜进行，首次检查在生后4-6周，后续检查根据视网膜发现直至血管完全形成。研究监测和安全性监督由独立的合同研究组织进行，该组织验证方案依从性、数据完整性和不良事件报告，符合国家血液警戒指南。

样本量

基于先前研究显示A-RBC与UCB-RBC输注后HbF降低20-30个百分点，11 每组7-10例输注婴儿被认为对该可行性研究具有信息量。

统计分析

特征以中位数（四分位距）或n（%）总结。鉴于可行性设计和样本量有限，探索性组间比较使用非参数方法，不进行正式假设检验。1个月和2个月的随访分析使用可用病例。分析使用R统计软件V.4.5.0进行。

患者与公众参与

患者和公众成员未参与该可行性研究的设计、实施、报告或传播计划。

结果

参与者

在2023年9月13日至2025年7月12日期间，对43例极早产儿进行了资格筛查（图2）。2例婴儿未入组：1例因出生时需要紧急输注，1例因语言障碍。所有接近的家长均获得书面知情同意。随后，2例婴儿因新生儿筛查发现血红蛋白病而被排除在分析之外（一例新生儿被鉴定为Hb C携带者，另一例被排除的婴儿被诊断为β-地中海贫血轻型）。在剩余的39例婴儿中，20例（51%）需要至少一次RBC输注，19例不需要输注。在20例输注患者中，10例婴儿仅接受UCB-RBC输注，10例婴儿接受A-RBC输注（7例患者）或A-RBC和UCB-RBC输注的组合（3例患者），构成了对照组（图2）。

下载图表 在新选项卡中打开 下载powerpoint 图2 参与者流程图。婴儿通过筛查、入组、排除、输注暴露组和分析的流动过程。RBC：红细胞；UCB-RBC：脐带血红细胞。

基线特征

研究队列中位胎龄为26.0周（四分位距，25.0-26.5），中位出生体重为755 g（四分位距，610-880）。仅接受UCB-RBC和仅接受A-RBC的婴儿出生体重和基线血液学参数相似，尽管观察到一些临床相关差异，包括胎龄、高级复苏需求和5分钟Apgar评分。相比之下，混合输注组婴儿出生体重明显较低，代表一个特别脆弱的亚组。不需要输注的婴儿胎龄和出生体重高于输注婴儿（表1）。

可行性与可获得性

UCB-RBC单位在22次（22/28，78.6%）时可获得，在所有情况下，单位均在规定的时间窗口内送达。在6次没有合适UCB-RBC单位可用的情况中，3次涉及RhD阴性受者（A-或O-）。在其余情况中，不可获得归因于短期内高输注需求导致的库存不足。

有一个可用单位未被输注，因为该新生儿正在接受临终关怀，输血被认为无意义。在仅输注脐带血红细胞组中，全部17次输血均成功提供了脐带血红细胞单位。在三例新生儿中，首次脐带血红细胞输血请求无法满足，因此这些新生儿接受了成人红细胞输注，此后被分配为仅接受成人红细胞。相比之下，在其他三例新生儿中，首次脐带血红细胞输血请求得到了满足，但后续请求（第二次或第三次输血）无法完成，因此这些新生儿也接受了成人红细胞输注，并被归入混合组（图1）。21次脐带血红细胞输血来自20位不同的脐带血供者，仅有一例新生儿从同一份供血中接受了重复的脐带血红细胞输注。相比之下，23次成人红细胞输血来自15位不同的成人供者。输血请求到产品到达之间的中位时间，脐带血红细胞输注长于成人红细胞输注（3.2小时[四分位距，2.3–4.3] vs 2.0小时[四分位距，0.4–3.5]；中位差值1.7小时，95%置信区间0.4至2.6）。尽管存在这一差异，所有脐带血红细胞单位均在预设时间窗内供应。

**安全性观察**

输注脐带血红细胞或成人红细胞后，均未观察到输血相关不良事件。主要新生儿发病率和死亡率见表1。

**血液学影响**

**输血特征**

研究期间共进行了44次输血，包括21次脐带血红细胞输血（17次在仅输注脐带血红细胞组，4次在混合输血组）和23次成人红细胞输血，后者均发生在对照组。仅输注脐带血红细胞组每例新生儿输注次数的中位数为1.0次（四分位距，1.0–3.0），仅成人红细胞组为2.0次（四分位距，1.5–2.5），混合组为3.0次（四分位距，3.0–3.5）。混合组这一差异主要反映了在短时间内需要反复输血的婴儿。

用于输注的脐带血红细胞单位体积中位数为26 mL（四分位距，15.1–38.0），最终红细胞压积中位数为59%（四分位距，54.7–62.4%），血红蛋白含量中位数为18.7 g/dL（四分位距，17.4–20.3）。最终产品中无白细胞证据，中位数为0.00×10?/L（四分位距，0.00–0.01），亦无溶血（0%）。

**急性血液学反应**

仅针对首次输血，接受脐带血红细胞输注的新生儿输血后胎儿血红蛋白水平高于接受成人红细胞输注的新生儿（91.1%[四分位距，89.9–92.1%] vs 64.5%[四分位距，47.8–68.8%]），中位差值为25.9%（95%置信区间23.0至43.3）。该分析包括13次脐带血红细胞首次输血（包括后来接受混合输血的三名婴儿）和7次成人红细胞首次输血。在首次输血时，基线临床和血液学特征及输注体积在两组间大致相似，而血红蛋白和红细胞压积的升高幅度在两组间相当（表2）。

输血前后个体胎儿血红蛋白和成人血红蛋白数值见在线补充表2。

**纵向胎儿血红蛋白轨迹**

图3显示了随访期间胎儿血红蛋白的时间变化。未输血婴儿和仅接受脐带血红细胞输注的婴儿中，胎儿血红蛋白水平似乎保持较高且相对稳定，符合正常的产后生理轨迹。相比之下，接受成人红细胞输注的婴儿在1月龄时胎儿血红蛋白出现明显下降。尽管基于配对的测量数量有限，但在五例婴儿中有四例的个体胎儿血红蛋白水平在出生后第一和第二个月之间有所回升。尽管如此，其胎儿血红蛋白水平仍低于脐带血红细胞组和未输血组。由于死亡和院间转诊，1月和2月的随访数据有限，纵向分析仅反映了仍在住院的婴儿。

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图3 出生时及出生后1月和2月的胎儿血红蛋白轨迹。数据点表示中位值，误差线表示四分位距；各时间点标注了样本量。由于死亡或院间转诊，随访数据不完整。混合输血亚组中无婴儿在1月或2月提供数据。胎儿血红蛋白，red blood cell，脐带血。

出生后1月和2月的其他血液学参数见在线补充表3。

**讨论**

在本前瞻性可行性研究中，脐带血红细胞输血通过区域集中血库整合进新生儿护理，78.6%的符合条件的请求可获配型相符单位，且未观察到输血相关不良事件。本研究结果在不同于原研究临床和组织设置的条件下，独立确认了脐带血红细胞输注的可行性、安全性及其预期血液学效应，同时将产品供应而非交付时间确认为主要操作约束。

极早产儿输血实践的优化策略包括延迟脐带结扎、减少采血损失、充分补铁、限制性输血阈值以及使用促红细胞生成剂。尽管采取上述措施，许多婴儿仍需输血。本队列中相对较低的输血负担可能反映了当地的血液管理实践，在解读这些结果时应予考虑。

新生儿早期从胎儿血红蛋白向成人血红蛋白的转变可能在发育脆弱期改变氧输送。脐带血红细胞输注提供了一种生物学上合理的手段以维持胎儿血红蛋白水平。在本研究中，脐带血红细胞输注后胎儿血红蛋白保持较高水平，其轨迹与未输血婴儿相似，而成人红细胞输注则导致明显下降。在成人红细胞组中，五例有配对测量的婴儿中有四例在1月至2月间观察到胎儿血红蛋白部分恢复，这可能反映了与早期输血暴露间隔时间增加以及内源性红细胞生成恢复，可能还受到出生后首月使用促红细胞生成素的辅助作用。观察性研究已报告出生后首月较低的胎儿血红蛋白与早产儿视网膜病变和支气管肺发育不良相关，支持胎儿血红蛋白作为相关中间结局指标。

来自BORN试验的最新随机证据提供了脐带血红细胞输注的重要数据，但也突出了在分散式脐带血库结构中维持多中心产品供应的挑战。在原方案中，脐带血红细胞输注限于30孕周。这一策略可能有助于优化有限资源，并且鉴于早产儿视网膜病变的双相病理生理学，在生物学上是合理的，尽管胎儿血红蛋白维持的最佳时长仍未知。

78.6%的供应率表明通过区域集中血库模式可实现较大覆盖面。未能满足的请求反映的是缺乏相容的RhD阴性单位或临时库存短缺，而所有满足的请求均在6小时内送达新生儿重症监护病房。尽管脐带血红细胞和成人红细胞均经过照射，但由于脐带血红细胞对照射相关膜损伤和溶血更敏感，需在照射后6小时内输注，这为其使用增加了特定的物流约束。

脐带血红细胞有限的保存期和体积降低了同一供者重复使用的可能性——21次输血来自20位供者，而23次成人红细胞输血来自15位供者。尽管脐带血可能具有较低免疫原性，但这一特点尚未得到充分阐明。延长保存时间可能促进同一份供血的重复输注并减少供者暴露。

由于分组取决于产品供应情况和临床背景，暴露组之间不直接可比；接受混合输注的婴儿输血需求更大，这可能影响了血液学轨迹。在此背景下，输血负担应作为暴露路径的一部分来解读，而非传统的混杂因素。因此，这些比较应谨慎解读。

**局限性**

应承认以下几项局限性。首先，本单中心可行性研究并非旨在估计治疗效果，非随机设计无法推断因果关系，因此结果应被视为探索性和假设生成性的。其次，严重早产儿视网膜病变和中重度支气管肺发育不良发生率较低，加之样本量小，限制了评估其与临床结局关联的能力。第三，随访限于出院或36孕周，导致后期时间点数据减少，主要由于死亡和院间转诊而非研究脱落。因此，纵向结果反映的是婴儿的一个选择性子集，应谨慎解读。最后，新生儿网络的组织特征，包括院间转诊和外科手术病例转诊，可能影响了随访期间的输血暴露。总体而言，这些结果具有情境特异性，主要对集中式脐带血库系统的实施具有参考价值。

这些发现已为我们已注册的多中心随机试验（NCT07502781）提供了依据，该试验将优先考虑出生后首月使用脐带血红细胞，并评估临床相关结局，包括≥2期的早产儿视网膜病变和中重度支气管肺发育不良，同时进一步评估可行性和安全性。

**结论**

在本前瞻性非随机可行性研究中，脐带血红细胞输注在极早产儿中通过区域集中血库模式具有操作可行性，且在该队列中未观察到输血相关不良事件。

这些发现为多中心随机试验奠定了基础，以确定通过脐带血红细胞输注维持胎儿血红蛋白能否转化为该脆弱人群临床结局的改善。

**致谢**

我们感谢巴塞罗那临床医学医院新生儿重症监护病房的医护团队在研究期间提供的支持；感谢加泰罗尼亚血液与组织库Barcelona Cord Blood Bank Program Concordia的工作人员在脐带血采集、处理、质量保证和物流方面提供的协助；感谢巴塞罗那临床医学医院先天性代谢缺陷科的合作。我们衷心感谢慷慨捐赠脐带血的母亲们。我们还感谢Ma Dolors Salvia-Roiges博士，她与我们团队共同发起了本研究，现已退休。