风险比及其因果解释：挑战与指导

《International Journal of Epidemiology》：Hazard ratios and their causal interpretation: challenges and guidance

　　

摘要 风险比（hazard ratio, HR），通常通过Cox著名的比例风险（proportional hazards, PH）模型进行估计，是描述协变量与时间至事件（time-to-event）结局之间关联或效应的最常用效应度量。近年来，一些学者认为，即使在随机试验中，且即使比例风险假设成立，风险比也缺乏因果解释。这一观点令人担忧，尤其是考虑到风险比在时间至事件数据分析中的普遍使用。本文回顾了这些批评，并阐述了研究人员对风险比应如何解释的看法。鉴于所涉及的问题，替代性度量可能更适合描述暴露或治疗对时间至事件结局的效应。 核心要点 •比较治疗组或暴露组之间的风险（hazard）和风险比（HR）的解释，因未测量的（脆弱）变量对事件时间可能产生的影响而变得复杂。 •从随机试验或经过充分混杂因素调整的观察性研究中估计的风险比，在人群水平上具有因果解释，但这一解释应考虑此类未测量脆弱变量的潜在影响。 •其他效应度量，如生存概率或事件概率的对比，或限制性平均生存时间（restricted mean survival time, RMST）至关键里程碑时间的比较，在传达时间至事件结局的治疗或暴露效应方面可能比风险比更优。

风险比及其因果解释：挑战与指导——论文解读

一、研究背景与问题提出

时间至事件（time-to-event）结局广泛存在于健康研究的各个领域，而Cox比例风险（proportional hazards, PH）模型是分析此类数据最主流的方法。该模型通过风险比（hazard ratio, HR）来量化协变量与事件发生风险之间的关联。在随机试验中，以治疗组作为唯一协变量的Cox模型假设两组间的风险比在整个随访期内保持恒定，即比例风险假设。

近年来，部分研究者对风险比的因果解释提出了质疑，认为即使在随机试验中、即使比例风险假设成立，风险比也不具备有效的因果解释。这一论点引发了学术界的广泛关注和讨论，因为风险比在时间至事件数据分析中的应用极为普遍。针对这些批评，本文旨在通过一个简化的示例来审视相关问题，并阐述研究人员对风险比应如何合理解释的立场。

二、研究内容与主要结论

研究人员首先系统阐述了风险、风险比及比例风险模型的基本概念。风险函数（hazard function）定义为在随访期间某一给定时间点，处于风险集中的个体在下一极小时间区间内发生事件的期望速率。风险比则是两组仍处于风险状态的个体在给定时间点的风险之比。比例风险模型假设该风险比在随访期间保持恒定。

研究人员通过一个理想化的随机试验示例揭示了脆弱性（frailty）变量对风险解释的影响。假设存在一个尚未发现的遗传风险因素X，其与治疗分配相互独立，但影响个体生存。在控制X的条件下，研究治疗与对照之间的风险比恒定为0.5，且不随时间变化。然而，由于X未被测量，实际可估计的是对X边缘化（marginal）的风险比。该边缘化风险比在随访早期接近0.5，随后逐渐趋向1，最终又回落至0.5。这一动态变化并非反映治疗效应的真实衰减，而是由于不同风险特征的个体在各治疗组的风险集中被差异性消耗所致。

该示例还表明，即使在无混杂的随机试验中，条件风险比恒定并不意味着边缘风险比恒定。比例风险假设在一般情况下难以精确成立。从因果图（directed acyclic graph, DAG）的角度，风险比本质上涉及对“生存至时间t”这一碰撞变量（collider）的条件化，从而在治疗与脆弱因素之间打开了一条关联路径，导致风险集中的治疗组与对照组在基线特征上不再具有可比性。

三、主要技术方法

本文为方法学综述性论文，未涉及具体的实验操作或样本队列。研究人员采用的主要方法包括：构建理想化的随机试验数学模型，设定不同遗传风险因素亚组（X=0与X=1）在治疗组和对照组中的恒定风险值；通过数学推导获得各亚组及边缘化的生存函数（survival function）和风险函数；利用有向无环图（DAG）框架分析风险比估计中隐含的条件化结构；并引用比例风险模型及其扩展方法（如分段比例风险模型、时变风险比建模）作为分析工具。

四、研究结果

（一）脆弱性对风险的影响

通过理想化示例，研究人员展示了在控制未测量的遗传风险因素X的条件下，治疗组与对照组之间的风险比恒定为0.5。然而，当对X边缘化后，风险比随时间呈现先趋向1再回落至0.5的非单调变化。这一结果表明，风险比的值取决于各亚组条件风险比以及各风险集中不同亚组患者比例的动态变化。条件风险比恒定并不能保证边缘风险比恒定，比例风险假设在实践中难以精确成立。

（二）因果批评

研究人员的示例表明，风险比在给定时间t所比较的风险集在基线特征上通常不具有可比性，这是由于不同治疗组之间易感个体的差异性消耗所致。因此，风险比被认为存在选择偏倚（selection bias），即使在随机试验中也不代表治疗的因果效应。从因果图角度看，风险比涉及对碰撞变量“生存至时间t”的条件化，这会在治疗与脆弱因素之间打开一条关联路径，使两者在幸存者中不再独立。

（三）风险比的因果解释

研究人员认为，风险比可被视为一种人群水平的因果度量：它反映了如果整个人群被分配至某一治疗而非另一治疗时，在给定时间点仍处于风险状态的个体的事件发生率将如何变化。当风险比随时间近似恒定时，该解释适用于所有随访时间点。但需要强调的是，风险比恒定本身并不排除未测量脆弱因素的存在。

五、讨论与结论

研究人员指出，当事件较为罕见或脆弱变量的效应较小时，脆弱性对风险比解释的影响相对较小。随机试验中的Cox模型分析常调整少量基线协变量以提高统计效能，观察性研究则用于控制混杂；在模型正确设定的前提下，所得风险比可在相应协变量定义的亚群中进行因果解释。

鉴于风险比解释的复杂性，尤其是在风险比不随时间恒定的情况下，研究人员建议优先考虑替代效应度量，包括在临床相关里程碑时间点的生存概率或风险概率的差值或比值，以及限制性平均生存时间（restricted mean survival time, RMST）至给定时间范围的对比。这些度量更易于正确解释，无需依赖模型假设，且不具有非可压缩性（non-collapsibility）问题。当比例风险假设被实质性违反时，单一数值往往难以充分概括生存曲线间的差异，展示生存曲线本身并结合多种效应度量可能是最清晰的沟通方式。

研究结论：从随机试验或充分调整混杂的观察性研究中估计的风险比，在人群水平上具有因果解释，但需考虑未测量脆弱变量的潜在影响。鉴于风险比解释的复杂性，替代性效应度量——如生存或事件概率的对比、限制性平均生存时间的比较——在传达时间至事件结局的治疗或暴露效应方面可能更为可取。