《American Journal of Ophthalmology Case Reports》：Iris Melanoma With Seeding Along a Glaucoma Drainage Device: A Case Report
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虹膜黑色素瘤（iris melanoma）是葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma）中最少见的形式，约占所有病例的4%。与睫状体黑色素瘤和脉络膜黑色素瘤相比，虹膜黑色素瘤的预后相对较好。虹膜痣恶性转化的危险因素包括年轻、前房积血（hyphema）、下方位
虹膜黑色素瘤（iris melanoma）是葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma）中最少见的形式，约占所有病例的4%。与睫状体黑色素瘤和脉络膜黑色素瘤相比，虹膜黑色素瘤的预后相对较好。虹膜痣恶性转化的危险因素包括年轻、前房积血（hyphema）、下方位置、弥漫性构型、葡萄膜外翻（ectropion uveae）以及羽毛状边缘——即ABCDEF指南。导致眼外扩散（extraocular extension）的眼外种植是一种罕见的虹膜黑色素瘤表现，且与转移风险增加相关。当虹膜黑色素瘤发生眼外扩散时，通常代表肿瘤自眼内直接连续蔓延或既往手术切缘处复发；然而，也有少数无明确连续性的晚期孤立性眼外复发病例被报道。美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第8版将伴有眼外扩散的虹膜黑色素瘤归类为T4期，这是黑色素瘤相关死亡率的一个主要预后因素。
葡萄膜黑色素瘤可与继发性青光眼相关，最常见于睫状体黑色素瘤，其次为虹膜黑色素瘤。肿瘤侵犯房水引流通道是眼内压升高的主要机制，新生血管性青光眼（neovascular glaucoma）则为次要原因。在某些情况下，潜在的黑色素瘤可能未被诊断，患者因难治性青光眼而接受手术。肿瘤沿青光眼引流装置扩散极为罕见，仅有少数报告的葡萄膜黑色素瘤病例——主要来源于脉络膜或睫状体——通过引流管隧道（shunt tract）或滤过泡（filtration bleb）表现出眼外扩散。据研究人员所知，虹膜黑色素瘤通过青光眼引流分流管扩散的报告仍极为罕见。
研究人员报告了一例携带青光眼引流装置、表现为进行性结膜下色素性病变的虹膜黑色素瘤病例。虹膜黑色素瘤表现出一种混合型分子谱，同时携带葡萄膜黑色素瘤的典型变异（如GNAQ、GNA11和EIF1AX），以及部分病例中与紫外线辐射相关的变异（包括BRAF和NRAS）。相比之下，结膜黑色素瘤在分子水平上更接近皮肤黑色素瘤。在本病例中，组织病理学评估和分子分析证实结膜病变来源于葡萄膜，支持其为虹膜黑色素瘤的扩散而非原发性结膜黑色素瘤。
论文解读
一、研究背景与目的
虹膜黑色素瘤是葡萄膜黑色素瘤中最少见的类型，约占所有病例的4%。与睫状体和脉络膜黑色素瘤相比，虹膜黑色素瘤通常预后较好。虹膜痣恶性转化的危险因素包括年轻、前房积血、下方位置、弥漫性构型、葡萄膜外翻和羽毛状边缘，即ABCDEF指南。葡萄膜黑色素瘤可伴随继发性青光眼，最常见于睫状体黑色素瘤，其次为虹膜黑色素瘤，其主要机制是肿瘤侵犯房水引流通道导致眼压升高，新生血管性青光眼为次要原因。在某些情况下，潜在的黑色素瘤可能未被诊断，患者因难治性青光眼接受手术。肿瘤沿青光眼引流装置扩散极为罕见，既往仅有少量葡萄膜黑色素瘤（主要来源于脉络膜或睫状体）通过引流管隧道或滤过泡发生眼外扩散的报告，而虹膜黑色素瘤通过青光眼引流分流管扩散的报告尤为罕见。本研究的目的是报告一例携带青光眼引流装置、表现为进行性结膜下色素性病变的虹膜黑色素瘤病例，并探讨其诊断、分子特征及临床管理意义。
二、研究设计与方法
研究人员报告了一名78岁白人男性患者的病例。该患者右眼因难治性青光眼接受了Ahmed青光眼阀和XEN凝胶支架植入，因同眼出现色素性结膜病变伴虹膜病变而转诊。患者既往有白内障摘除联合后房型人工晶状体植入、YAG激光后囊切开术以及因视网膜分支静脉阻塞（branch retinal vein occlusion, BRVO）相关黄斑水肿接受玻璃体腔内抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）注射的病史。全身病史包括心房颤动、2型糖尿病、高脂血症和高血压。研究人员对患者进行了全面的眼科检查，包括裂隙灯检查、前房角镜检查、眼底检查、眼前节光学相干断层扫描（anterior segment optical coherence tomography, AS-OCT）和超声生物显微镜（ultrasound biomicroscopy, UBM）。对虹膜肿物进行了细针抽吸活检（fine-needle aspiration, FNA），随后对两处结膜色素性病变采用无接触技术（no-touch technique）进行了切除活检。最终进行了保留眼睑的眶内容剜除术（eyelid-sparing orbital exenteration）。对切除标本进行了组织病理学检查和免疫组织化学染色，并通过下一代测序（next-generation sequencing, NGS）进行了分子分析。
三、研究结果
1. 临床表现与影像学特征
患者就诊时右眼最佳矫正视力为20/100，左眼为20/20。右眼眼压为18 mmHg，左眼为10 mmHg。裂隙灯检查显示右眼虹膜下方象限有无色素性虹膜增厚伴异常血管，角膜内皮可见色素沉着。Ahmed阀两个盘片附近可见多个浅棕色色素性结膜囊性病变。前房角镜检查显示虹膜表面皱褶，部分房角结构可见，房角内无色素播散。AS-OCT和UBM显示局灶性虹膜增厚，并延伸至睫状体。
2. 初次活检与随访进展
对虹膜肿物行细针抽吸活检后，细胞学检查不足以明确诊断黑色素瘤；流式细胞术未提示淋巴瘤，但显示少量非典型CD20阳性、λ轻链优势的B细胞群伴CD43表达增高，提示与炎症相关的反应性淋巴细胞浸润。患者术后出现自限性前房积血。此后患者在本机构失访，在随后数月于当地随访期间出现眼压难治性升高及结膜色素沉着的进展。虹膜病变色素沉着增加、体积增大，并出现周边前粘连（peripheral anterior synechiae），尤其沿虹膜根部，同时结膜病变进一步增大。
3. 结膜病变活检与病理学特征
采用无接触技术对两处独立结膜色素性病变行切除活检。术中发现病变有包膜，与下方巩膜无明显粘连。组织病理学检查显示两份标本均为恶性黑色素瘤。肿瘤主要由肿瘤性上皮样细胞构成（约90%），伴少量梭形细胞成分（约10%），可见核分裂象。肿瘤细胞对Melan-A、HMB-45和S-100免疫反应阳性，BRAF V600E变异阴性。未观察到明确的淋巴血管间隙侵犯或表面溃疡。深部切缘多处受累，其余切缘阴性，肿瘤距标本边缘1 mm以内。
4. 影像学与手术处理
眼眶及脑部磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）显示内直肌附着处有轻微的对比后强化，右眼眶有轻度摄取增加。正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（positron emission tomography-computed tomography, PET-CT）未发现全身转移证据。鉴于上述发现，与患者讨论了眼球摘除术及可能的眶内容剜除术。术中冰冻切片显示内直肌附着处有黑色素瘤受累，遂行保留眼睑的眶内容剜除术。
5. 最终病理与分子检测
剜除眼球的最终组织病理学检查证实为虹膜恶性黑色素瘤，呈弥漫性生长模式，延伸至睫状体和结膜。肿瘤为混合细胞型（约70%梭形细胞和30%上皮样细胞）。免疫组织化学显示SOX10和Melan-A阳性。下一代测序检测到致病性GNA11 p.Q209L变异和可能致病的BAP1重复变异。
6. 随访与转移
建议对眼眶进行辅助放射治疗，但患者暂缓治疗并失访。七个月后，他在院外肿瘤科重新就诊，后续记录显示腮腺转移。他开始接受帕博利珠单抗（pembrolizumab）全身免疫治疗，并被建议完成放射治疗。
四、讨论与结论
本病例展示了虹膜黑色素瘤沿既往青光眼引流装置向结膜进行性眼外扩散的罕见表现。与既往多数显示引流管暴露或结膜明显破裂的病例不同，本病例的结膜表面完整，结膜下病变有包膜，提示肿瘤沿引流隧道挤出而未发生肉眼可见的结膜破裂。诊断过程因虹膜病变的无色素性和血管性特征而复杂化，在视网膜静脉阻塞的背景下可能被误认为新生血管性青光眼，从而掩盖了早期识别恶性病变。初次细针抽吸活检因细胞量少且缺乏专科眼科病理会诊而受限，凸显了低体积眼前节肿瘤细胞学诊断的挑战性。分子遗传学分析在明确肿瘤起源方面发挥了关键作用：检测到的致病性GNA11变异和可能致病的BAP1变异支持结膜病变来源于葡萄膜而非原发性结膜黑色素瘤。这一发现与已知的分子谱一致——虹膜黑色素瘤常携带GNAQ、GNA11或EIF1AX变异，而结膜黑色素瘤更常见BRAF或NRAS驱动变异。尽管BAP1变异在后部葡萄膜黑色素瘤中已被确立为转移风险增加的标志物，但其在虹膜黑色素瘤中的预后意义尚不明确。本病例中，细胞遗传学分析显示葡萄膜来源，但由于虹膜与睫状体解剖位置邻近，二者可通过直接浸润或种植相互侵犯，难以确定原发部位；然而，肿瘤主体位于下方虹膜基质并伴内在血管，睫状体成分局灶且非穹隆状，提示病变可能起源于虹膜，尽管睫状体起源后延伸至虹膜和结膜的可能性仍存在。识别引流隧道相关的肿瘤种植对管理具有重要影响：对于已知或疑似黑色素瘤的眼，青光眼装置附近出现任何新的结膜下色素沉着或囊性病变均需紧急评估；确诊眼外扩散后，眼球摘除或眶内容剜除并确保足够切缘仍是标准处理方法。即使实现明显完全切除，长期全身监测也至关重要，因为局部控制后数年仍可能发生迟发性转移。本病例术后失访及延迟重新参与肿瘤治疗导致后期发现腮腺转移，强调了眼外扩散病例持续全身监测的重要性。本病例扩展了现有文献，证明虹膜黑色素瘤可表现为初始无色素性病变、随时间逐渐色素沉着，并可在无已知既往创伤的情况下沿青光眼引流装置通路扩散，同时强调了专科眼科病理会诊和分子特征分析在确立诊断和指导预后中的价值。
研究结论：本病例报告了一例虹膜黑色素瘤沿青光眼引流装置发生眼外种植性扩散的罕见表现。该病例表明，虹膜黑色素瘤可以初始无色素性病变的形式出现并随时间逐渐色素沉着，且可通过青光眼引流装置通路扩散。分子检测（检测到GNA11和BAP1变异）在确认肿瘤葡萄膜起源方面发挥了关键作用。对于青光眼装置附近出现新发结膜下色素性病变的眼，应高度怀疑肿瘤种植可能，采用严格无接触技术进行活检至关重要。确诊眼外扩散后，眼球摘除或眶内容剜除并确保足够切缘是标准处理方式，且长期全身监测不可或缺，因为即使局部控制后仍可能发生迟发性转移。
