精神分裂症和双相I型障碍通常在青少年和青年早期期出现，扰乱神经发育轨迹，精神分裂症终生患病率约为0.7%，双相I型障碍约为1%（Grande et al., 2016; Owen et al., 2016）。早发个体表现出更重的病情严重程度、更差的认知功能以及更差的心理社会结局。神经认知缺陷，尤其是执行功能障碍，很常见，并能预测纵向残疾，这凸显了针对青少年量身定制的整合干预和预防措施的重要性（Doborjeh et al., 2025; Grande et al., 2016; Owen et al., 2016; Zhang et al., 2025）。
越来越多的证据表明，视黄醇X受体（RXR）–过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）通路的信号传导与严重精神障碍（包括精神分裂症和双相I型障碍）的病理生理有关（Haybaeck et al., 2015; McMeekin et al., 2016）。该通路的核心包括三种成分：RXR（主要为α亚型）、PPAR-γ以及转录共激活因子PGC-1α（Nierenberg et al., 2018; Qian et al., 2024; Sharma et al., 2022）。PPAR-γ是一种配体响应性核受体，协调脂质和葡萄糖代谢、脂肪细胞分化以及抗炎基因程序。RXR-α作为PPAR-γ和其他核受体的强制性异源二聚体伙伴，促进DNA结合和转录调控。PGC-1α驱动线粒体生物发生、生物能稳态以及经验依赖性可塑性，同时增强RXR–PPARγ介导的转录。总体而言，该信号模块的位置使其能够影响胆碱能、谷氨酸能、多巴胺能和γ-氨基丁酸系统的突触功能（McMeekin et al., 2021; Qian et al., 2024）。
一项涉及33名精神分裂症患者和32名健康个体（年龄：约40岁）的尸检研究表明，与对照组相比，精神分裂症患者在前扣带回和额极表现为PGC-1α和PGC-1α依赖性转录本（如PV、Syt2、Cplx1）表达降低（McMeekin et al., 2016）。Iranpour等人报告称，在利培酮基础上辅助使用吡格列酮（30 mg/天，一种PPAR-γ激动剂），根据阳性与阴性症状量表（PANSS）测量，改善了精神分裂症患者的整体症状和阴性症状（Iranpour et al., 2016），这些结果与PPAR-γ信号缺陷一致。然而，一项针对221个英国家庭（由父亲、母亲和受精神分裂症影响的子女组成）的单核苷酸多态性（SNP）研究发现，PPAR-γ SNP与精神分裂症之间没有关联（Mathur et al., 2009）。一项澳大利亚精神分裂症研究库研究表明，与RXR信号相关的破坏与精神分裂症患者的认知功能损害和全脑灰质体积减少相关（Reay et al., 2020）。
此外，一项涉及39名年轻双相I型障碍个体和36名健康对照的病例对照研究报告，与对照组相比，双相I型障碍组的PPAR-γ水平显著降低（Kasak et al., 2022）。Zeinoddini等人报告了吡格列酮（30 mg/天）作为锂盐辅助治疗对双相I型障碍患者（年龄约30岁）抑郁症状的有益效果（Zeinoddini et al., 2015）。然而，一项涉及4万多名双相障碍患者的全基因组关联研究未能将PPAR-γ鉴定为与双相障碍相关的风险位点（Mullins et al., 2021），尽管一项基于家族的研究提示PPAR-γ SNP rs2267665与双相障碍风险之间存在关联（Zandi et al., 2008）。此外，Geoffroy等人观察到PGC-1α SNP rs10517026与白种人双相障碍患者对锂盐治疗反应之间存在名义关联，但该结果未能通过Bonferroni校正（Geoffroy et al., 2016）。一项涉及15名双相I型障碍个体前额叶皮层的尸检研究发现，与对照组相比，视黄酸诱导基因阳性神经元的密度呈现升高的趋势（Haybaeck et al., 2015）。然而，上述检查RXR–PPAR-γ通路生物标志物（PPAR-γ、PGC-1α、RXR-α）与精神分裂症或双相障碍关联的研究均在患有慢性或复发疾病的成年患者中进行。这些发现是否可以推广到正在经历首发精神分裂症或双相I型障碍的年轻患者，目前仍不清楚，有待进一步研究。
在本探索性研究中，我们评估了首发精神分裂症或双相I型障碍年轻患者循环中PPAR-γ、PGC-1α和RXR-α的水平，并与神经典型对照进行比较。我们假设首发精神分裂症或双相I型障碍患者的PPAR-γ、PGC-1α和RXR-α水平将低于对照组。我们进一步评估了这些RXR–PPAR-γ通路生物标志物与临床结局之间的关联，假设生物标志物水平较低将与症状严重程度增加和执行功能障碍相关。
