多祖先多基因风险评分（MAPRS）纳入机器学习体重增长预测模型的效能评估：基于美国国立卫生研究院“All of Us”研究项目的观察性分析

《JAMIA Open》：Inclusion of a multi-ancestry polygenic risk score into a machine learning weight gain prediction model: an observational analysis from the NIH All of Us Research Program

　　

摘要专业翻译 目的： 肥胖是一场公共卫生危机，有效的预防性治疗手段匮乏，且受限于难以识别体重增长高风险个体。为弥补这一缺口，研究团队已开发了预测效能适中的机器学习体重增长预测模型。本研究旨在既往工作基础上，将多祖先多基因风险评分（multi-ancestry polygenic risk score, MAPRS）纳入机器学习模型，并假设其纳入可提升体重增长预测性能。 材料与方法： 从美国国立卫生研究院（NIH）“All of Us”研究项目中筛选年龄18-70岁、具有间隔2年体重测量数据的成年人。排除有癌症病史、减重手术史或妊娠史的参与者。采用XGBoost机器学习模型，纳入人口统计学特征、生命体征、实验室数据、肥胖相关合并症及MAPRS作为预测变量。主要结局为2年内总体重（total body weight, TBW）增长≥10%。采用曲线下面积（area under the curves, AUCs）比较模型性能。 结果： 研究队列共纳入40 205例个体（平均[标准差]年龄51.1[13.5]岁；56.1%为女性；48.5%为白人非西班牙裔），其中3806例（9.5%）在2年内TBW增长≥10%。含MAPRS与不含MAPRS的模型性能相近，AUC分别为0.705（95%置信区间[CI] 0.692-0.718）和0.697（0.683-0.710）。基线年龄和MAPRS具有最高的变量重要性。最佳净重分类指数（net reclassification index, NRI）为0.7%，表明MAPRS对风险分类的改善微乎其微。 讨论： 尽管肥胖具有已知的遗传成分，且MAPRS与体重增长之间存在强关联，但纳入MAPRS并未实质性提升模型性能。 结论： 在多基因风险评分整合入机器学习体重增长预测模型方面，仍需进一步优化，方能应用于临床场景。

论文解读

一、研究背景与问题

肥胖（obesity，定义为体质指数[BMI]≥30 kg/m²）是美国影响超过40%成年人的公共卫生危机。尽管行为管理、减肥药物和减重手术等循证治疗方法有效，但并未减缓肥胖患病率的上升趋势，预计到2030年美国肥胖患病率将超过50%。这使得肥胖的预防性策略变得至关重要，也推动了体重增长预测模型的开发。研究团队此前已开发了两个XGBoost机器学习模型：第一个使用来自单一机构24 000例个体的电子健康记录（EHR）和社区数据，第二个纳入了美国国立卫生研究院“All of Us”（AoU）数据集中34 000例个体的EHR和患者调查数据。两个模型均受限于适中的预测性能（AUC分别为0.68和0.71）以及缺乏基因组预测因子。

鉴于遗传因素可解释高达45%的BMI观察变异，评估将基因组预测因子纳入体重增长预测模型至关重要。然而，BMI具有高度多基因性，包含超过1100个独立位点。多基因风险评分（PRS）通过整合单个变异效应来量化个体累积基因组风险，可用于慢性病风险分层。研究团队近期开发了一种多祖先PRS（MAPRS），利用祖先特异性全基因组关联研究（GWAS）荟萃分析，与其他评分相比在多个祖先群体中展现出更好的泛化性，可解释BMI变异的7.05%。尽管PRS作为BMI和体重增长的独立分层工具显示出前景，但其作为机器学习模型预测因子的应用尚未得到充分研究。

本研究的目的是探讨将MAPRS纳入机器学习体重增长预测模型是否会影响模型性能。研究人员将MAPRS作为预测因子纳入基于AoU数据集的XGBoost机器学习模型，并比较含MAPRS与不含MAPRS的模型性能，假设含MAPRS的模型AUC更高。

二、研究设计与方法

研究人员从AoU数据库（第8版，涵盖2008年至2023年数据）中筛选个体。纳入标准为：年龄18-70岁、具有全基因组测序数据、基线BMI分类为超重或I级肥胖（25.0-34.9 kg/m²）、具有间隔2年（±6个月）的体重测量。排除有癌症病史（基底细胞或鳞状细胞皮肤癌除外）、减重手术史或BMI测量前1年内妊娠史的个体。最终队列包含40 205例参与者。

主要结局为2年内总体重（TBW）增长≥10%。预测变量包括人口统计学特征（基线BMI、年龄、性别、保险类型）、肥胖相关合并症（焦虑、心血管疾病、慢性疼痛、抑郁、胆结石、胃食管反流病[GERD]、高脂血症、高血压、非酒精性脂肪性肝病[NAFLD]、阻塞性睡眠呼吸暂停[OSA]、骨关节炎和2型糖尿病[T2DM]）、生命体征（收缩压、舒张压、心率）、实验室数据（丙氨酸转氨酶[ALT]、肌酐、葡萄糖、糖化血红蛋白A1C、高密度脂蛋白[HDL]胆固醇、低密度脂蛋白[LDL]胆固醇、促甲状腺激素[TSH]）以及MAPRS。种族和民族未作为模型预测因子纳入，以避免强化社会偏见及与祖先的潜在混杂，祖先信息通过MAPRS纳入模型。

模型采用极端梯度提升（XGBoost）机器学习方法，通过10折交叉验证调整超参数以最大化AUC。数据按60%训练集和40%测试集划分，采用分层抽样确保体重增长个体在两组中均衡分布。模型性能通过AUC评估，使用DeLong 95%置信区间比较，并在0.8、0.85、0.90、0.95和0.99百分位截断值下计算准确度、灵敏度、特异度、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）和F1分数。净重分类指数（NRI）用于量化加入MAPRS后个体预测风险类别变化的比例。变量重要性采用Williamson等人开发的模型无关方法（WVIM）和SHapley Additive exPlanations（SHAP）评分评估。

三、研究结果

队列特征： 机器学习队列包含40 205例参与者，平均基线年龄51.1岁（标准差[SD] 13.5岁），56.1%为女性。48.5%自我认同为白人非西班牙裔，52.5%具有欧洲祖先。平均基线BMI为29.5 kg/m²（SD 2.8），58%为超重，42%为I级肥胖。与未增长≥10% TBW者相比，体重增长组更年轻（45.2岁 vs 51.8岁；P<.001）、女性比例更高（66.9% vs 55.0%；P<.001）、超重比例更高（62.3% vs 57.6%；P<.001）、Medicaid保险比例更高（28.2% vs 20.1%；P<.001）。体重增长组中MAPRS处于最高十分位的个体比例更高（13.5% vs 9.6%；P<.001）。

模型性能比较： 含MAPRS的XGBoost模型AUC为0.705（95% CI，0.692-0.718），不含MAPRS的模型AUC为0.697（0.683-0.710），两者性能相近。各百分位截断值下的准确度、灵敏度、特异度、PPV和NPV在含与不含MAPRS的模型间均相似。0.99截断值下准确度（两者均为0.902）、特异度（0.993）和PPV（0.348）最高；0.8截断值下灵敏度（含MAPRS为0.419，不含为0.416）和NPV（两者均为0.931）最高。NRI在各截断值下均较小，最高值0.7%出现在0.85和0.9截断值处，表明MAPRS的加入最多带来边际性的风险分类改善。

变量重要性： 基于Williamson变量重要性（WVIM），两个模型中预测≥10% TBW增长最重要的变量均为基线年龄，使AUC增加约0.06。含MAPRS的模型中，MAPRS为第二重要变量，使AUC增加0.02。基线BMI、性别、心率、慢性疼痛、高血压、葡萄糖和抑郁在不含MAPRS的模型中重要性更高。SHAP评分呈现相似模式，年龄和出生性别为两个模型中最重要变量，含MAPRS模型中MAPRS和基线BMI位列第三和第四。

年龄限制敏感性分析： 仅纳入18-39岁个体（n=8790）的敏感性分析中，1378例（15.7%）增长≥10% TBW。含与不含MAPRS模型的AUC分别为0.613（95% CI，0.589-0.638）和0.626（0.601-0.650），两者性能相近但均低于未限制年龄的模型。NRI在各截断值下仍较小但高于未限制年龄模型，最高NRI为0.9截断值处的4.3%，提示MAPRS对年轻个体风险分类的影响更大。

四、讨论与结论

尽管体重增长≥10% TBW的个体中MAPRS处于最高十分位的比例更高，且MAPRS在模型中具有高变量重要性，但其加入并未提升预测性能。MAPRS与基线BMI等变量之间可能存在共享预测信息，导致净增益被削弱。年龄限制模型中更高的NRI提示MAPRS对遗传驱动因素更敏感的年轻个体影响更大。研究人员提出，可借鉴其他慢性病中先以PRS识别高遗传风险个体、再结合临床风险模型的分步筛查策略。研究局限性包括EHR中BMI数据可能不准确、合并症编码可能未完全准确捕获、MAPRS所依据的GWAS数据仍以欧洲祖先个体为主、仅考察单一体重增长截断值以及观察性研究可能受未测量混杂因素影响。结论认为，将MAPRS纳入AoU机器学习体重增长预测模型虽具有高变量重要性，但未实质性提升预测性能，模型性能仍属中等，在作为临床工具识别临床显著体重增长高风险个体之前仍需进一步优化。