重新评估绝经激素治疗（MHT）的安全性及其临床意义：从历史证据到个体化治疗

《The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》：Reappraising the safety of menopausal hormone therapy for women—implications for the clinic

　　

绝经激素治疗（MHT）目前是血管舒缩症状及其他雌激素缺乏相关症状最有效的治疗。尽管疗效已证实，关于长期安全性，尤其是乳腺癌、静脉血栓栓塞（VTE）和心血管疾病（CVD）的担忧，在过去数十年影响了临床实践和MHT使用模式。本综述总结全身性MHT安全性证据的演变，从20世纪40年代结合马雌激素（CEE）引入，到里程碑式随机临床试验，再到当代证据与国际指南推荐。对于子宫完整的女性，加用孕激素在很大程度上解决了早期对单纯雌激素治疗子宫内膜安全性的担忧。Women's Health Initiative（WHI）试验从根本上改变了对MHT心血管安全性的认识，但后续分析确立了“时机假说”，表明获益-风险特征取决于治疗开始时的年龄和绝经后时间。更新近的证据强调雌激素制剂、给药途径和孕激素类型之间具有临床相关差异。经皮雌二醇（E₂）与口服雌激素相比与较低VTE风险相关，而微粒化孕酮（mP）和地屈孕酮可能比某些合成孕激素具有更有利的乳腺安全性特征，尽管随机证据缺乏。当前证据支持MHT的个体化方法，治疗决策基于症状负担、年龄、绝经后时间、雌激素给药途径、孕激素类型和个体危险因素。对于在60岁前或绝经后10年内开始治疗的健康发展女性，总体获益-风险特征有利。未来研究应聚焦优化制剂特异性安全性、产生比较性随机证据，并进一步完善个体化治疗策略，以最大化获益同时最小化风险。

研究背景与意义：绝经激素治疗（menopausal hormone therapy, MHT）是缓解绝经血管舒缩症状及其他雌激素缺乏相关症状最有效的治疗，国际组织推荐其为无禁忌证女性烦人绝经症状的一线治疗；MHT还可降低骨丢失和骨折风险，并推荐用于早绝经或早发性卵巢功能不全女性直至自然绝经平均年龄。围绕全身性MHT的主要争议是安全性，尤其乳腺癌和静脉血栓栓塞（venous thromboembolism, VTE）；认知数据仍不确定，心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）风险取决于开始MHT时的生物学年龄或绝经年龄。禁忌证包括乳腺癌或子宫内膜癌病史/风险、心血管病包括血栓栓塞和脑血管病、肝胆疾病、癫痫及典型有先兆偏头痛。MHT安全性认识随时间变化，导致全球使用明显波动；尽管知识增加和新选择改善安全谱，重要不确定性仍存，因此需继续开发MHT以提供最安全选择。该综述聚焦自然绝经正常年龄女性的全身性MHT安全性，提供历史概述、当前证据和治疗推荐，并讨论未来发展。

主要技术方法：研究为综述性文献分析，未生成或分析原始数据。检索PubMed与Cochrane数据库（1939年至2026年4月），限英文，聚焦系统综述和荟萃分析、指南、大型随机临床试验（RCT）及影响临床实践的观察性研究。所引证据来源包括WHI、PEPI、HERS、KEEPS、ELITE、E3N队列、Nurses' Health Study、WHIMS以及瑞典和芬兰全国登记等。

研究结果：
历史回顾：通过历史与观察研究可见，1942年CEE（Premarin）获FDA批准治疗绝经症状，标志现代MHT开始；1966年Robert A. Wilson在《Feminine Forever》中推动雌激素替代治疗。1970年代中期研究示无对抗雌激素以剂量和时长依赖增加子宫内膜癌风险，加用醋酸甲羟孕酮（medroxyprogesterone acetate, MPA）等孕激素后联合治疗成为子宫完整女性标准。乳腺癌风险认识较晚；1990年代大型前瞻队列报告长期MHT轻度增加乳腺癌风险，主要与当前使用尤其雌孕联合相关；1990年代证据亦连接MHT与VTE，后明确超额风险主要归因口服雌激素。

改变临床实践的结合雌激素临床试验：PEPI随机对照试验示CEE单用或联合MPA/mP改善血脂、降低纤维蛋白原和脂蛋白(a)、增加骨密度，加孕激素可防子宫内膜增生。HERS在已有冠心病（coronary heart disease, CHD）女性中示CEE+MPA无总体心血管获益，并增加VTE和胆囊疾病风险，确立MHT不用于CHD二级预防。WHI联合试验示CEE+MPA增加CHD、乳腺癌、卒中和肺栓塞风险，降低结直肠癌和髋骨折风险；WHI雌激素单用不增加CHD风险，增加卒中和深静脉血栓风险，延长随访示侵袭性乳腺癌发病率和乳腺癌死亡率显著降低。三个里程碑试验均以北美女性、CEE和MPA为主，不能直接外推其他制剂。

时机假说：通过WHI亚组及KEEPS、ELITE等随机研究，假说认为60岁前或绝经10年内开始MHT对心血管中性或有利，较晚开始可能增加风险；KEEPS未支持该假说，ELITE示早期口服E₂±阴道孕酮减少颈动脉内中膜厚度（carotid intima–media thickness, CIMT）进展。WHI两试验13年累积随访示联合MHT乳腺癌风险持续增加，雌激素单用乳腺癌发病率降低；总体CHD风险不变但50-59岁趋势更有利，支持时机假说。

替代雌激素和孕激素：观察和实验室研究示口服CEE较口服E₂可能更促血栓并增加出血性卒中风险，但缺头对头随机证据；经皮E₂避免肝首过，VTE风险低于口服。孕激素方面，观察研究示mP乳腺癌风险低于合成孕激素，但口服mP长期子宫内膜癌风险高于孕激素；地屈孕酮安全谱似孕酮，短期内膜安全足够；左炔诺孕酮IUD内膜安全强而乳腺安全不确定；替勃龙可能增加子宫内膜癌和老年卒中风险，并增加乳腺癌复发风险；CEE/巴多昔芬（bazedoxifene, BZA）短期随机数据示VTE和心血管事件率低，长期数据有限。

MHT使用趋势：销售和登记数据示MHT使用自1940年代波动，1980-1990年代增，2000年峰，2002年WHI首报后骤降，2010年最低，2017年后回升；回升与时机假说再评估及国际指南更新相关。尽管使用回升，许多地区治疗不足，约30%该年龄女性报告希望治疗症状；瑞典登记示绝经保健和MHT使用存在社会经济差异。

当今安全性关注：子宫内膜安全方面，系统综述示单纯雌激素增加子宫内膜癌风险，连续联合雌激素+合成孕激素显著降低风险，序贯方案保护较弱但仍安全；mP和地屈孕酮有短期（<5年）内膜安全，长期观察示风险增加。乳腺安全方面，WHI和荟萃分析示联合MHT随疗程逐渐增加乳腺癌风险，连续联合风险高于序贯，含mP或地屈孕酮者风险低于孕激素，但>5年仍增加；雌激素单用风险不增加或显著低于联合，证据仍不确定。VTE方面，荟萃分析示口服雌激素单用或联合增加VTE风险，经皮E₂中性；MPA联合风险最高，孕酮或地屈孕酮联合中性。CHD和卒中方面，Cochrane汇总示总体非致死性心肌梗死无显著影响但VTE和卒中风险增加；绝经10年内开始者CHD发生率较低，卒中证据有限。死亡率方面，Cochrane亚组示绝经<10年开始MHT者死亡率较低，WHI汇总18年随访示总体全因、心血管或癌症死亡率无增加，50-59岁开始者全因死亡率较低。痴呆方面，WHIMS示65岁开始CEE单用（不显著）或联合MPA增加痴呆发生率，近期荟萃分析为极低确定性证据，当前证据不支持MHT与痴呆相关。

国际临床推荐：指南推荐对自然绝经10年内或<60岁女性的烦人绝经症状使用MHT，并用于<60岁高骨折风险女性预防骨丢失和骨折；单纯雌激素仅用于无子宫女性，子宫完整者须加有效孕激素；有乳腺癌史者不用全身MHT；VTE高风险者不推荐口服雌激素，必要时选经皮低剂量雌激素并联合凝血中性孕激素；MHT不用于CHD或卒中一级/二级预防，也不用于预防或治疗认知障碍或痴呆。

新治疗选择与未来展望：经皮E₂血栓栓塞风险较低，但供应受限；雌四醇（estetrol, E₄）为妊娠期胎儿肝产生的天然雌激素，已批准治疗绝经症状，凝血和代谢生物标志物安全谱有利。睾酮唯一循证适应证为绝经后女性低活性性欲障碍/功能障碍（hypoactive sexual desire disorder/dysfunction, HSDD），证据不足以推荐其改善福祉、情绪、认知或骨量；“个性化激素鸡尾酒”缺乏科学支持。

讨论与结论：作者讨论强调MHT安全性认识已从统一风险转向按年龄、绝经后时间、雌激素途径和孕激素类型个体化评估；经皮E₂降低VTE风险，mP/地屈孕酮可能乳腺更安全但缺随机证据；MHT不用于CHD/卒中预防或认知障碍防治。研究结论（译）：当前证据支持MHT的个体化方法，治疗决策基于症状负担、年龄、绝经后时间、雌激素给药途径、孕激素类型和个体危险因素；对于60岁前或绝经后10年内开始治疗的健康女性，总体获益-风险特征有利；未来研究应聚焦优化制剂特异性安全性、生成比较性随机证据并进一步完善个体化治疗策略，以最大化获益同时最小化风险。