核应激体中HSAT3 lncRNA与TOP2A互作调控复制再起始及癌细胞耐药性

《Epigenetics & Chromatin》：HSAT3 lncRNA regulates replication re-initiation and colocalizes with TOP2A under stress conditions

摘要

背景

来自着丝粒周围卫星III重复序列（HSAT3）转录的长非编码RNA参与应激依赖性剪接过程和基因组稳定性维持。这些转录本的功能在很大程度上仍属未知，这主要是因为卫星区域以高度异染色质组织形式存在。多种细胞应激会诱导HSAT3的表达，并形成核应激体（nSB），后者可招募大量RNA结合蛋白和调控蛋白。近期，我们报道了HSAT3转录本可诱导肺癌细胞对拓扑异构酶2a（TOP2A）抑制剂依托泊苷产生耐药性。

结果

我们表明HSAT3转录本和拓扑异构酶IIα（TOP2A）会在核应激体中积累。生化实验表明HSAT3 RNA可与TOP2A结合。利用单分子DNA纤维分析，我们证明HSAT3的耗竭会延迟复制再起始。与此一致，在存在TOP2A抑制剂依托泊苷的情况下，HSAT3的敲低会改变细胞周期分布。体内实验中，HSAT3水平降低导致异种移植模型中肿瘤生长延迟。此外，我们鉴定出一些表观遗传化合物，可抑制HSAT3表达并增强细胞对依托泊苷的敏感性，提示了一种联合治疗策略的潜力。

结论

综合而言，我们的发现支持了应激诱导的重复RNA、核区室化与复制相关过程之间存在的功能联系。这些结果为理解着丝粒周围lncRNA如何参与癌细胞中的基因组稳定性和药物反应提供了框架。