跨物种鉴定运动应答基因及其对T细胞状态与心脏转录反应的影响

《Cardiovascular Diabetology》：Exercise-responsive transcriptional signatures link T-cell immunometabolic remodeling with cardiovascular and cardiac adaptation in type 2 diabetes

　　

摘要

背景

2型糖尿病（T2D）与体力活动不足、免疫失调及心血管并发症相关。运动应答基因与T细胞状态及组织反应之间的关系目前尚不明确。

方法

我们利用国家健康和营养检查调查（NHANES）评估了体力活动（PA）与T2D、血糖特征及心血管结局的关联性。从人类和小鼠骨骼肌转录组中鉴定运动应答基因，并在人类外周血单个核细胞（PBMC）单细胞数据集中进行检验。通过脾脏单细胞RNA测序和流式细胞术，表征了运动训练db/db小鼠的T细胞转录状态与表型；同时利用两个小鼠心脏RNA-seq数据集评估心脏转录反应。

结果

较高的体力活动水平与较低的T2D患病率、更优的血糖特征以及T2D参与者较低的 cardiovascular 死亡率相关。探索性跨物种分析鉴定了18个运动应答候选基因，其中JUNB的表达随推定的T细胞拟时序而变化。与健康对照相比，牙周炎合并糖尿病（PDDM）患者的PBMC中T细胞TrainingScores更低、基于转录组的苯丙氨酸代谢评分更高，且推定的THBS1-CD47通讯发生异常。在db/db小鼠中，脾脏单细胞分析鉴定出八种T细胞状态，运动后调节性T细胞（Tregs）的混合细胞平均运动应答评分升高；流式细胞术显示Foxp3⁺CD4⁺ Treg比例升高，促炎性CD4⁺ T细胞比例降低。心脏RNA-seq分析揭示了两个数据集间部分一致的通路水平反应。

结论

运动应答候选基因表现出组织特异性和细胞状态依赖性的表达模式；运动训练db/db小鼠在T细胞比例以及心脏转录和形态特征方面出现改变。这些发现支持JUNB作为进一步机制研究的候选基因。

图形摘要

背景

2型糖尿病（T2D）与体力活动不足、免疫失调及心血管并发症相关。运动应答基因与T细胞状态及组织反应之间的关系目前尚不明确。

方法

我们利用国家健康和营养检查调查（NHANES）评估了体力活动（PA）与T2D、血糖特征及心血管结局的关联性。从人类和小鼠骨骼肌转录组中鉴定运动应答基因，并在人类外周血单个核细胞（PBMC）单细胞数据集中进行检验。通过脾脏单细胞RNA测序和流式细胞术，表征了运动训练db/db小鼠的T细胞转录状态与表型；同时利用两个小鼠心脏RNA-seq数据集评估心脏转录反应。

结果

较高的体力活动水平与较低的T2D患病率、更优的血糖特征以及T2D参与者较低的 cardiovascular 死亡率相关。探索性跨物种分析鉴定了18个运动应答候选基因，其中JUNB的表达随推定的T细胞拟时序而变化。与健康对照相比，牙周炎合并糖尿病（PDDM）患者的PBMC中T细胞TrainingScores更低、基于转录组的苯丙氨酸代谢评分更高，且推定的THBS1-CD47通讯发生异常。在db/db小鼠中，脾脏单细胞分析鉴定出八种T细胞状态，运动后调节性T细胞（Tregs）的混合细胞平均运动应答评分升高；流式细胞术显示Foxp3⁺CD4⁺ Treg比例升高，促炎性CD4⁺ T细胞比例降低。心脏RNA-seq分析揭示了两个数据集间部分一致的通路水平反应。

结论

运动应答候选基因表现出组织特异性和细胞状态依赖性的表达模式；运动训练db/db小鼠在T细胞比例以及心脏转录和形态特征方面出现改变。这些发现支持JUNB作为进一步机制研究的候选基因。

图形摘要