MEX-CD1辅助透析铁清除治疗脓毒症相关性急性肾损伤的大动物先导研究：可行性与耐受性评估

《BMC Nephrology》：Extracorporeal iron removal with the chelating polymer MEX-CD1 during continuous hemodialysis in a porcine model of sepsis-associated acute kidney injury: a proof-of-concept pilot study

　　

摘要

背景

脓毒症相关性急性肾损伤（SA-AKI）目前尚无特异性治疗手段。不稳定铁及铁依赖性脂质过氧化（铁死亡）已被证实与实验模型中的肾小管损伤有关。MEX-CD1是一种高分子量螯合聚合物，设计用于添加到透析液中，以体外方式提取不稳定铁。本先导研究评估了在大动物SA-AKI模型中，基于透析的铁清除的可行性与耐受性。

方法

三只雌雄兼有的麻醉猪（体重43–57 kg）接受自体粪便性腹膜炎诱导。经过观察期（计划12小时，其中两只因血流动力学不稳定而缩短）后，启动复苏治疗（抗生素、补液、去甲肾上腺素，目标平均动脉压＞60 mmHg），同时进行24小时连续静脉-静脉血液透析，透析液中含有MEX-CD1，透析液流速故意设定为低剂量（约4 mL/kg/h），以最大化血液与螯合剂的接触时间。评估内容包括血流动力学、尿量、血清肌酐和尿素、铁参数（转铁蛋白饱和度、铁调素）、透析液金属（Fe、Cu、Zn、Mn、Al）以及肾脏组织学（PAS染色配合Jablonski评分、Perls染色、TUNEL染色、GPX4免疫组化染色）。本研究未设置对照组，结果以描述性数据呈现（中位数[范围]）。

结果

所有动物均发展为血管加压药依赖的感染性休克、一过性少尿（腹膜炎后4–7小时出现）、在复苏开始时（T12）依据肌酐标准达到KDIGO 1–2级急性肾损伤，组织学显示急性肾小管坏死（Jablonski评分2–3），并存活至T48。所有动物均完成了计划的24小时透析疗程；两只初始肝素剂量最低的动物出现回路功能障碍，且肝素用量远超计划方案。MEX-CD1分别从透析液中提取了158、236和712 μg的铁，且在24小时疗程期间透析液中的铁浓度始终保持可检测水平。基线时转铁蛋白饱和度极低（＜12%）且无一致变化趋势；铁调素水平持续较低（≤3.0 μg/L）。铜、锰和铝的清除量相对于每日摄入量较小；锌的清除量达到4.6 mg。肾小管GPX4免疫反应呈弥漫性，但在损伤区域局部减弱。TUNEL染色大部分为阴性，Perls染色在皮质为阴性，髓质可见散在灶性染色。

结论

在猪SA-AKI模型中，MEX-CD1体外铁清除具有可行性且临床可耐受。由于缺乏对照组，无法就其疗效得出结论。组织学表现与非凋亡性肾小管细胞死亡一致，但未证实铁死亡。这些数据支持开展一项对比有无MEX-CD1透析的对照研究。