结直肠癌异时性肝转移术后早期复发的基因组标志物研究

《Genome Medicine》：Clinico-genomic determinants of relapse in metachronous colorectal cancer metastases

　　

摘要

背景

鉴于癌症筛查的日益广泛应用，结直肠肿瘤越来越多地在转移至远处器官之前被确诊。然而，高达 25% 的早期结直肠癌患者随后会发展为异时性转移——通常在原发肿瘤切除数年之后。当局限于肝脏时，它们仍有可能通过手术治愈，但根治性切除后的结局差异很大：一些患者保持长期无病状态，而另一些患者则在数月内复发。这种异质性的临床基因组决定因素尚不清楚，且缺乏用于个性化制定异时性肝转移患者手术决策的基因组标志物。

方法

我们组建了一个包含 41 名接受异时性肝转移切除手术的结直肠癌患者的深度注释队列——对转移灶及配对的原发肿瘤（如有）进行了全外显子组和转录组测序，并对他们的纵向临床轨迹进行了结构化注释，包括中位随访时间 66.4 个月、转移手术后的复发、辅助治疗、放射学评估和血液标志物。我们进一步在五个独立数据集中剖析了与复发相关的基因组特征。

结果

早期复发（< 12 个月）与较大的异时性肝转移数目相关，以及涉及 3p 和 5q 臂缺失的特征性拷贝数模式。晚期/无复发的转移灶特征为多打击APC突变。这些基因组特征也与转移手术后无复发生存期的显著差异相关，且在有和没有接受原发瘤及转移瘤辅助治疗的患者中具有一致性。早期复发的转移灶通常伴有多种与复发相关的基因组改变积累。此外，在独立队列中，异时性转移灶在基因组特征上与时同性转移灶不同，表现出更高的 5q 缺失频率和相对于其配对原发瘤更高的拷贝数改变负荷，提示原发肿瘤切除后持续进化。在转录组学上，与复发相关的拷贝数改变与相应臂上的基因剂量效应相关，以及与增殖和代谢相关基因的差异表达。在两个独立数据集中，它们还与晚期疾病和较短的生存期相关。

结论

本研究阐明了异时性肝转移早期复发的临床基因组基础。最终，这些特征有助于识别术后复发倾向高的患者，并个性化制定患有异时性肝转移的结直肠癌患者的管理方案。