基因工程益生菌介导的饮食诱导可编程GLP-1递送在肥胖治疗中的优势及肠道微生物组调控机制

《Genome Medicine》：Diet-induced programmable GLP-1 delivery by synthetic bacteria enhances anti-obesity efficacy with reduced gut bacterial taxa harboring GLP-1 inactivation potential

　　

摘要

背景

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠促胰素激素，负责调控能量稳态，而GLP-1分泌或反应性受损与代谢性疾病密切相关。虽然大量研究致力于开发长效GLP-1治疗药物，但这些药物常伴随耐药性和副作用。GLP-1主要在餐后由肠内分泌细胞释放，而可编程的GLP-1递送方式鲜有探索。

方法

本文开发了经基因工程改造的益生菌，用于实现饮食诱导的可编程GLP-1递送。在肥胖小鼠模型中比较了饮食诱导型与组成型GLP-1递送的治疗效果，随后对肠道菌群进行分型，并对肠道细菌中降解GLP-1的酶进行功能表征。

结果

在肥胖小鼠模型中，合成细菌介导的饮食诱导可编程GLP-1递送在抗脂肪堆积和抗脂肪变性方面效果优于微生物持续GLP-1递送。值得注意的是，在小鼠和临床研究中发现，持续GLP-1递送特异性地富集了某些肠道细菌，这些细菌中含有编码微生物来源的GLP-1肽酶同工酶的基因；而饮食诱导的GLP-1递送则最小化了这些具有GLP-1灭活潜力的肠道细菌的丰度。

结论

我们的研究结果揭示了宿主-微生物组-药物之间的相互作用，并突出了基于肽类药物的可编程递送策略的重要性。