跨物种转录组分析揭示巨噬细胞STING信号传导是老化周围神经轴突再生的保守性抑制因子及靶向治疗策略

《Journal of Translational Medicine》：Macrophage STING signaling as a conserved inhibitor for axonal regeneration with aging: insights from comparative human-mouse transcriptomics

　　**摘要****目的**周围神经再生能力随年龄增长而下降，导致损伤后的功能恢复效果不佳。然而，其潜在的分子机制在人与小鼠之间是否保守仍不清楚。理解这些保守的过程对于将临床前研究结果转化为神经修复的临床策略至关重要。**对象与方法**从年轻和老年的人类供体及小鼠中收集坐骨神经组织，进行全转录组RNA测序。开展跨物种转录组分析，以鉴定保守的年龄相关基因表达变化。采用免疫荧光和Western blot方法评估老年神经中巨噬细胞内STING通路的激活情况。为确定该通路的功能作用，在损伤前四周对老年小鼠给予STING药物抑制治疗，损伤后的给药时长根据各实验终点进行调整。进行体外共培养实验，以评估巨噬细胞STING激活对人运动神经节感觉神经元轴突生长的影响。**结果**我们鉴定出14,855对一对一直系同源基因对，其表达模式在人和小鼠之间广泛保守。在年龄相关通路中，巨噬细胞STING信号传导在两种物种的老年坐骨神经中均持续激活。蛋白质水平上证实了STING通路活性的增强。在老年小鼠中抑制STING可显著改善神经损伤后的轴突再生和髓鞘再形成。相反，激活巨噬细胞中的STING会抑制人源和鼠源神经元的轴突生长。**结论**本研究确定巨噬细胞STING信号传导是老化过程中轴突再生的保守且强效的抑制剂。靶向该通路可能代表一种有前景的治疗策略，用于增强周围神经修复并恢复老年人的再生能力。**图形摘要**（图片：展示研究设计与核心发现的示意图）