ApoA5通过RND3-ATP2A2轴调控内质网钙稳态与线粒体功能以改善肺动脉高压相关右心衰竭

《Journal of Translational Medicine》：The ApoA5-RND3 axis attenuates right heart failure in pulmonary arterial hypertension by targeting ATP2A2-dependent endoplasmic reticulum calcium homeostasis remodeling to ameliorate mitochondrial dysfunction

　　

摘要

背景

肺动脉高压（PAH）是一种以进行性肺血管重塑和右心衰竭为特征的致死性疾病。载脂蛋白A5（ApoA5）在脂质代谢和心血管功能中至关重要，但其在PAH相关右心衰竭中的作用尚缺乏深入探索。本研究旨在揭示ApoA5调控右心衰竭中内质网（ER）钙稳态和线粒体功能障碍的一种此前未被认识的机制。

方法

利用Sugen-缺氧诱导的PAH小鼠模型（AAV9介导的ApoA5过表达或重组人ApoA5治疗）以及Ang II诱导的心肌成纤维细胞，我们通过RNA测序和分子检测评估了相关功能变化并探究其潜在机制。

结果

ApoA5过表达显著改善了SuHx小鼠的右心室功能，降低了右心室收缩压（从56.6降至35.4 mmHg，P?<?0.001），减轻了右心室肥大指数（从0.562降至0.382，P?<?0.001）和纤维化（P?<?0.001）。这些获益伴随着内质网（ER）应激指标降低以及氧化应激损伤的缓解（P?<?0.001）。在心肌成纤维细胞中，ApoA5抑制了增殖、迁移及纤维化标志物的表达，同时减少了ROS并恢复了线粒体膜电位和ATP生成（P?<?0.05）。机制上，ApoA5上调RND3，后者结合并稳定ATP2A2 mRNA，从而恢复内质网钙稳态并缓解线粒体功能障碍。值得注意的是，RND3敲低部分逆转了ApoA5介导的保护作用，证实了该通路的依赖性（P?<?0.05）。

结论

ApoA5-RND3轴通过靶向ATP2A2依赖的内质网钙稳态重塑来改善线粒体功能障碍，从而减轻PAH相关右心衰竭。我们的发现将ApoA5、RND3和ATP2A2确定为PAH的潜在治疗靶点，在早期诊断和联合治疗中具有重要的临床应用前景。此外，靶向内质网-线粒体轴代表了未来PAH干预的有价值的转化研究方向。