蛇麻酚负载生物仿生纳米佐剂通过代谢保护缓解CD8? T细胞耗竭增强实体瘤免疫治疗

《Journal of Nanobiotechnology》：Erianin-loaded biomimetic nanoadjuvant alleviates exhaustion-like CD8? T-cell dysfunction and enhances radiotherapy-induced antitumor immunity

　　**摘要**CD8? T细胞的耗竭限制了免疫疗法在实体瘤中的疗效，而维持T细胞代谢适应性的策略仍然不足。在本研究中，我们发现一种天然小分子——蛇麻酚（erianin）可缓解持续性刺激应激下CD8? T细胞的耗竭样功能障碍，并改善其效应功能，然而其较差的水溶性和有限的生物利用度限制了其临床应用。为了改善蛇麻酚的递送并整合免疫刺激功能，我们开发了一种生物仿生复合纳米佐剂（PPEC），由以PC7A为基础的聚复合物核心组成，共负载蛇麻酚和Poly(I:C)，并以肿瘤细胞膜囊泡包覆。体外实验中，PPEC促进了骨髓来源树突状细胞（BMDC）的摄取和成熟，产生符合激活型抗原呈递表型的细胞因子，并保留了CD8? T细胞的效应活性。对比制剂研究进一步表明，该系统的抗耗竭活性主要来源于蛇麻酚。在机制方面，蛇麻酚相关的线粒体功能恢复伴随着RXRα相关的ITPR2/MCU钙处理通路的变化以及线粒体相关Ca2?积聚的减少。在免疫原性较弱的Lewis肺癌模型中，局部给予PPEC可抑制肿瘤生长，增强放疗的治疗效果，增加树突状细胞成熟和CD8? T细胞浸润，并减轻肿瘤内T细胞功能障碍的部分特征。本研究提出了一种机制指导的纳米佐剂策略，将树突状细胞激活与T细胞代谢保护相结合，用于实体瘤的免疫治疗。**图形摘要**[图片]