综述：小分子铁死亡诱导剂与增敏剂在抗癌药物发现中的应用：药物化学、构效关系及转化前景

《Medicinal Chemistry Research》：Small-molecule ferroptosis inducers and sensitizers in anticancer drug discovery: medicinal chemistry, structure–activity relationships, and translational perspectives

　　

摘要

铁死亡是一种由磷脂过氧化驱动、铁依赖性的受调控细胞死亡形式，其过程不依赖于半胱天冬酶活化，对凋亡抵抗及间充质样肿瘤群体仍然有效，从而为绕开治疗耐药提供了一条可在药理学上加以干预的途径。铁死亡受多种酶、转运体和代谢通路的调控，包括谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、胱氨酸/谷氨酸逆向转运体系统xc?、铁死亡抑制蛋白1（FSP1）、线粒体二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）以及铁与脂质代谢，这为小分子药物设计提供了多个切入点。与以往逐个靶点的综述不同，本综述横向比较了这些靶点类别间的构效关系（SAR），以区分可迁移的设计原则与机制特异性效应，并区分化学探针与具有药理学开发潜力的先导化合物。跨靶点分析表明，没有任何单一的SAR模式能够主导铁死亡的诱导：骨架要求取决于靶点，连接基的长度和刚性产生机制依赖性的效应，而亲电性弹头则需要经过校准的而非最大化的反应活性。能够改善某一化学类型的取代基修饰并不总能可靠地迁移至另一类型，而杂合型及多靶点化合物则需要证据证明其活性的靶点特异性贡献。转化评价揭示了一个反复出现的脱节现象：细胞活性与开发所需的溶解度、代谢稳定性、全身暴露量、体内疗效及耐受性之间存在差距。大多数化合物仍停留在化学探针阶段，药代动力学/ADMET表征、治疗窗数据、脱靶效应控制以及用于患者选择的经验证生物标志物往往缺乏。因此，未来的进展将更多不取决于提高铁死亡活性，而取决于将具有活性的化学类型转化为对生物标志物定义的患者群体具备靶点选择性、药代动力学可行性和良好耐受性的药物。