代谢综合征对男性和女性骨密度影响的系统评价与Meta分析：性别、绝经状态及骨骼部位特异性关联

《Osteoporosis International》：The effect of metabolic syndrome on bone mineral density in men and women: a systematic review & meta-analysis

　　

引言：代谢综合征（MetS）与身体成分和代谢健康改变相关，然而其对骨密度（BMD）的影响仍不明确，并可能存在性别和部位特异性差异。方法：研究人员系统检索了PubMed、Scopus、MEDLINE和Google Scholar中近10年发表的横断面研究，以探讨MetS对BMD的影响。以腰椎（LS）、股骨颈（FN）和全髋（TH）BMD作为结局指标。纳入研究涵盖东亚、东南亚、中东、欧洲和拉丁美洲人群。采用随机效应模型进行Meta分析，比较伴与不伴MetS参与者的BMD，并按性别和绝经状态进行亚组分析，以及按时间框架分层的敏感性分析。结果：12项研究进入综合阶段，总体质量评估为低至中等偏倚风险。伴MetS男性在LS（p = 0.03）和FN（p = 0.003）的BMD显著更高，跨骨骼部位的合并效应显著（Z = 5.57，p < 0.00001）。在女性中，未观察到MetS与总体BMD之间存在显著关联。然而，亚组分析显示，不伴MetS的绝经后女性相比伴MetS者具有显著更高的FN和LS BMD（FN：Z = 2.14，p = 0.03；LS：Z = 2.02，p = 0.04）。敏感性分析显示，在评估周期为一年或更短的研究中，女性LS BMD的合并效应更大。结论：基于观察性研究，MetS暂与BMD的性别和部位特异性差异相关，并可能根据评估时间顺序存在效应量差异。需要进一步研究以使用更高质量的试验数据阐明这些关联及其潜在临床意义。

Introduction
代谢综合征（MetS）主要由中心性肥胖、血脂异常、高血压和胰岛素抵抗定义，可增加心血管疾病和2型糖尿病（T2DM）风险，全球患病率约12%–31%，诊断标准包括国家胆固醇教育计划成人治疗组III（NCEP-ATP III）和美国心脏协会/国家心肺血液研究所（AHA/NHLBI）等。骨密度（BMD）反映骨矿物质含量，是骨强度和骨折风险的主要决定因素，常用双能X线吸收法（DXA）测量腰椎（LS）、股骨颈（FN）和全髋（TH）。MetS与BMD的关联生物学复杂：肥胖可能通过机械负荷和外周雌激素产生保护作用，而慢性炎症、胰岛素抵抗、血脂异常和高血压可能损害成骨细胞和破骨细胞功能。既往Meta分析多聚焦骨质疏松二分类结局或异质性合并BMD，缺少按性别、绝经状态和骨骼部位分层；随机对照试验有限。因此本文系统评价观察性研究，评估MetS与成人关键骨骼部位BMD的关联，并按性别和绝经状态分层，以阐明关联方向和幅度，为骨折风险预测和骨健康管理提供初步临床见解。

Methodology
Protocol and registration：按系统评价和Meta分析首选报告条目（PRISMA）指南提供材料。Eligibility criteria：纳入同行评议的横断面/观察性研究，MetS诊断依据NCEP-ATP III、AHA/NHLBI或联合临时声明（JIS），BMD以数值报告或定性描述变化，结果以均值±标准差（SD）、标准误（SE）或95%置信区间（CI）报告；因合适随机对照试验缺乏、要求结局一致、无干预或明确暴露、可事后按绝经状态和/或年龄分层，选择观察性研究，并采用人群、干预/暴露、对照、结局、研究设计（PICOS）框架制定纳入排除标准。Information sources：检索PubMed、Scopus、ScienceDirect、Medline和Google Scholar，检索实施于2023年10月2日，纳入近10年发表研究；与纳入标准大体一致但研究设计不同的研究作为引文审查二次来源。Study selection：检索记录导入Microsoft Excel去重，先筛标题再筛摘要，然后全文评估；各阶段由两名研究人员独立评估，分歧由第三人共识并由最终研究人员复核，并手动筛查纳入研究参考文献；两篇Kim等稿件来自同一数据库但评估期、纳入排除标准和样本量不同，且亚组不同，故不视为重复数据。Data collection process：采用标准化Excel提取表，由一名研究人员实施、另一名复核；提取第一作者姓氏、发表年份、国家、受试者性别和数量、年龄、MetS诊断标准、BMD部位和DXA扫描仪；对协变量模型选择调整最多的模型进行Meta分析，均值±SE按SD = SE × √n转换为SD。Data items：定量合成结局为DXA测量的LS、FN和TH BMD；提取伴与不伴MetS者的均值及SD、SE或95% CI；按性别和绝经状态提取数据以进行亚组分析；记录影响骨代谢药物包括骨质疏松治疗和激素替代治疗（HRT）信息。Risk of bias in individual studies：采用医疗保健研究与质量局（AHRQ）清单评估横断面研究方法学质量，两名评审独立评估，分歧由第三评审共识；清单11项，是记1分，否或不清楚记0分；总分0–3低质量、4–7中等质量、8–11高质量。Summary measures：因BMD报告尺度和单位差异，采用标准化均数差（SMD）及95% CI作为主要汇总指标；仅连续BMD数据进入定量分析。Synthesis of results：使用RevMan v5.4.1进行Meta分析，采用逆方差法、随机效应模型和SMD及相应SE；每个结局至少有2个代表性数据点时进行亚组分析；总体和亚组内统计异质性考虑Tau、卡方和I²统计量。Risk of bias across studies：每个BMD部位研究少于10项，无法进行正式发表偏倚检验；根据研究规模、效应方向、森林图内95% CI变异和人群覆盖定性评估潜在偏倚来源。Sensitivity analysis：以时长（≤1年 vs >1年）分层，使用数据最完整的BMD变量和人群进行敏感性分析；Abbasi等研究因观察期不明确被排除。

Results
Study selection：识别阶段共发现168项研究，158篇进入筛查，最终12项进入合成。Study characteristics：12项横断面研究合并25,768名参与者，评估MetS与代谢健康对照在LS、FN和TH的BMD差异；研究发表于2013–2020年，来自台湾、泰国、韩国、马来西亚、伊朗、沙特阿拉伯、罗马尼亚、墨西哥和德国；8项研究报告绝经状态但细节和分析范围不一，部分研究仅纳入绝经后女性或应用STRAW+10标准区分生殖期、绝经过渡期和绝经后；8项明确排除接受骨质疏松药物或HRT者或在分析中考虑骨活性药物，4项未清楚报告药物使用；8项用NCEP-ATP III、1项用AHA-NHLBI、3项用JIS定义MetS；骨折相关危险因素报告有限，仅2项报告既往骨折史，无研究报告父母髋部骨折史，仅1项评估血清25-羟基维生素D。Risk of bias within studies：7项得分9–11分，总体低偏倚风险（RoB）；5项得分7–8分，中等风险；无研究总体高偏倚风险；领域局限包括暴露或结局测量信息不足、结局测量不足以及未充分识别或控制混杂。Results of individual studies：各研究在LS、FN和TH的MetS与BMD关联异质，随性别、脂肪分布和调整模型变化；LS部分研究报告MetS者BMD更高但男性无此关联，部分报告年龄调整后仍显著而BMI调整后减弱，亦有研究报告无显著差异；FN结果不一致，有研究报告男性调整后FN BMD较低而女性无一致关联，有研究报告中心性肥胖和低HDL胆固醇与FN BMD较高相关，亦有研究报告无显著关联；TH方面部分报告调整后无显著差异，部分报告正向关联但调整后减弱；性别或代谢依赖分析提示MetS效应随绝经状态和骨骼部位变化，腰围与多部位BMD正相关而其他代谢组分关联弱或不一致。Synthesis of results：伴MetS男性相比健康对照LS BMD（Z = 2.23，p = 0.03）和FN BMD（Z = 2.95，p = 0.003）显著更高，TH无显著差异（Z = 0.81，p = 0.42）；跨所有骨骼部位合并分析显示伴MetS男性总体BMD更高（Z = 5.57，p < 0.00001）；男性研究间统计异质性显著（I² = 85.2%，p = 0.001），部位特异性I²接近99%–100%（各p < 0.00001）。女性绝经前FN BMD在伴与不伴MetS间无显著差异（Z = 0.16，p = 0.88）；绝经后伴MetS女性FN BMD显著低于不伴MetS者（Z = 2.14，p = 0.03）；LS BMD在绝经前无显著差异（Z = 0.41，p = 0.69），绝经后女性有显著差异（Z = 2.02，p = 0.04）；提示MetS与女性总体BMD无关，但伴MetS且绝经后女性FN和LS BMD显著更低。Subgroup analyses by menopausal status in women：绝经前FN BMD无显著差异，绝经后伴MetS者FN BMD显著更低；LS BMD在绝经前无显著差异，绝经后伴MetS女性显著更低，总体提示MetS与女性总体BMD无关而绝经后女性存在部位特异性差异。Sensitivity analysis：从7篇稿件中识别9个数据点，通过女性LS进行敏感性分析；与对照相比，伴MetS女性在随访≤1年时LS BMD差异有统计学意义，超过1年则无显著关联。

Discussion
Summary of evidence：12项横断面研究、25,768名参与者发现MetS与BMD的性别特异性关联；伴MetS男性LS和FN BMD显著更高，总体合并BMD增加，尽管研究间异质性大；女性总体BMD无显著差异；亚组显示不伴MetS的绝经后女性FN和LS BMD显著高于伴MetS女性。机制上，胰岛素抵抗可能通过调节成骨细胞和破骨细胞活性改变骨转换；瘦素和脂联素等脂肪因子以性别依赖方式调节骨重塑；代谢-骨骼信号整合能量稳态与骨代谢；体成分差异导致异质性，内脏肥胖与较低BMD相关，肌少性肥胖可能通过降低机械负荷加剧BMD下降；因此本文可解释为MetS与BMD关联评估，而非内脏脂肪对BMD直接效应。性别特异性内分泌差异调节MetS骨骼效应：男性睾酮在外周脂肪部分芳香化为雌二醇支持骨量；绝经前女性内源性雌激素通常超过保护阈值，限制外周转化额外获益；绝经后卵巢功能衰竭降低雌激素和睾酮产生，限制外周雌二醇合成，HRT可能部分恢复水平并减弱伴与不伴MetS女性BMD差异；绝经还伴随脂肪增加和代谢风险增加，导致MetS患病率更高。Study strengths：按PRISMA系统透明策略；全面合成当前证据，包括25,768名参与者和12项研究，进行性别和绝经分层分析；地理多样性增强普遍性；纳入LS和FN BMD可进行部位特异性评估；考虑年龄、肥胖和激素状态支持机制导向解释；对合适证据进行正式Meta分析得出统计学显著推断。Study limitations：所有纳入研究为横断面，不能因果推断；异质性大，尤其男性和绝经后亚组，可能反映MetS定义、体成分测量和混杂调整差异；绝经状态报告不一致，多仅分绝经前/后，少用标准生殖分期，限制评估绝经过渡期作为效应修饰；缺乏一致分层分析，尤其女性TH BMD，限制部位特异性解释；多数研究排除骨质疏松药物或HRT者，但报告不统一，存在残余混杂；骨折风险评估工具（FRAX）关键骨折风险因素如既往骨折史、父母髋部骨折和维生素D状态报告不一致或缺失，限制临床相关混杂调整；骨折结局未系统报告，无法定量合成骨折风险；DXA设备差异可造成绝对值系统差异，研究间制造商差异可能造成残余异质性；非随机非盲设计增加混杂和偏倚；临床异质性高（I² > 75%）在多数显著发现中，影响在成人中推广；合并估计应解释为探索性和假设生成而非验证性；数据少无法正式发表偏倚评估；因观察性、无干预和异质性，未进行推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）证据确定性评估。Implications of findings：Meta分析暂示伴MetS男性LS和FN BMD高于不伴MetS男性；女性总体MetS与LS、FN或TH BMD无显著关联；亚组显示不伴MetS的绝经后女性FN和LS BMD更高，绝经前无差异，提示性别和部位特异性模式；应谨慎解释，因证据观察性和关键代谢内分泌混杂报告不全。若未来高质量试验数据重复，具有临床意义，因FN骨折死亡率高于椎体骨折；FRAX等骨折风险预测工具纳入FN BMD和常规危险因素但不含代谢状态，可能高估伴MetS男性骨折风险；若证实高估，可能导致不必要干预，提示在骨折风险模型中考虑代谢状态或体成分的潜在益处；未来高质量研究重复暂定发现可能表明MetS可作为骨折风险筛查的额外考虑因素，促进个体化管理。Areas of further research：未来应优先设计良好的前瞻性纵向研究，全面标准化评估相关代谢、内分泌和骨骼参数；前瞻性纵向或干预研究明确结局和暴露有助于更高确定性证据生成和重复；按HRT和睾酮状态分层分析可阐明性类固醇对BMD影响；具有适当协变量调整和足够样本量的个体参与者数据Meta分析可阐明激素和代谢因素效应修饰，提高未来证据可靠性。

Conclusions
MetS与BMD的性别和部位特异性变异相关。伴MetS男性LS和FN BMD高于代谢健康对照，女性总体无显著差异；亚组提示绝经前无明确效应，绝经后伴MetS女性FN BMD较低。总体证据提示MetS与BMD关系复杂且可能性别和部位依赖，但不能因果推断；需设计良好的前瞻性研究标准化评估代谢、内分泌和骨骼参数以阐明关联并提高证据确定性。