基于患者报告结局（PROs）的纵向轨迹与复发症状恶化对PD-L1 TAP评分≥5%晚期胃癌/胃食管交界腺癌无进展生存期与总生存期的预后关联：来自RATIONALE-305试验的三组分联合模型（JM）分析

《Quality of Life Research》：Prognostic associations between patient-reported outcomes and progression-free and overall survival in advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma with PD-L1 TAP score?≥?5%: results from the RATIONALE-305 trial

　　

目的：在RATIONALE-305试验中，替雷利珠单抗（tislelizumab）联合化疗相较于安慰剂联合化疗，改善了程序性死亡配体1（PD-L1）肿瘤区域阳性（TAP）评分≥5%的晚期胃癌/胃食管交界腺癌（GC/GEJC）患者及全体患者的总生存期（OS）。研究人员在此展示了一个三组分联合模型（JM），用于评估患者报告结局（PROs）与无进展生存期（PFS）及OS事件风险之间的关联。 方法：采用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心问卷30（EORTC QLQ-C30）及胃癌模块问卷22（QLQ-STO22）对纵向PRO数据进行分析。该JM关联了：（1）用于评估PRO评分自基线变化的线性混合模型（LMM）；（2）用于评估至复发症状恶化（RS-D）时间的Cox模型；以及（3）用于评估RS-D事件脆弱性（frailty）对PFS和OS预测作用的Cox模型。 结果：共评估了PD-L1≥5%亚组中的475例患者（替雷利珠单抗+化疗组，n=238；安慰剂+化疗组，n=237）。在PFS和OS的LMM中，替雷利珠单抗+化疗相较于安慰剂+化疗与总体健康状况/生活质量（GHS/QoL）改善（p=0.01）及饮食限制减少（p=0.05）相关。在OS的LMM中，替雷利珠单抗+化疗与上消化道症状减少（p=0.01）及饮食限制减少（p=0.02）相关。GHS/QoL、疼痛及饮食限制领域的RS-D是PFS风险的主要预测因子。在所有QLQ-C30和QLQ-STO22领域中，替雷利珠单抗联合化疗显著降低了进展或死亡风险（PFS HRs 0.55–0.65；风险降低35–45%）及死亡风险（OS HRs 0.65–0.73；风险降低27–35%）；所有p≤0.01。 结论：在PD-L1 TAP评分≥5%的患者中，PROs对疾病进展和生存具有显著的预后价值。 注册号：NCT03777657（http://clinicaltrials.gov）。

论文解读文章

一、研究背景与目的

胃癌（gastric cancer, GC）及胃食管交界癌（gastroesophageal junction cancer, GEJC）位列全球最常见癌症前五位，同时也是癌症相关死亡的主要原因之一。晚期GC/GEJC患者随着疾病进展常出现疲劳、腹泻、吞咽困难、疼痛及进食困难等症状，对健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）造成沉重负担。既往研究已表明，患者报告结局（patient-reported outcomes, PROs）在多种癌症类型中对无进展生存期（progression-free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS）具有预后价值。在GC/GEJC中，基于欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）QLQ-C30数据的分析显示，较高的基线总体健康状况/生活质量（global health status/quality of life, GHS/QoL）和躯体功能评分，以及较低的疲劳和疼痛评分，与更长的OS和PFS相关。

然而，目前关于治疗过程中PROs的纵向变化及基于PROs的复发症状恶化（recurrent symptomatic deterioration, RS-D）事件如何作为预后标志物与临床结局相关联，在晚期或转移性GC/GEJC中的研究尚属空白。RATIONALE-305试验已证明，替雷利珠单抗（tislelizumab）联合化疗在PD-L1 TAP评分≥5%亚组中显著改善了OS（中位16.4 vs. 12.8个月；HR: 0.71）和PFS（HR: 0.67）。尽管生存和PRO结果均令人瞩目，但纵向PRO轨迹与临床结局之间的关系尚未被正式评估。因此，这项事后分析旨在利用三组分联合模型（joint model, JM），评估PD-L1 TAP评分≥5%亚组中PRO轨迹随时间变化与PFS/OS之间的预后关联。

二、主要技术方法

研究人员采用了一种新颖的三组分JM框架，将纵向PRO数据、RS-D事件和临床事件（PFS或OS）统一纳入分析。该JM由三个子模型组成：（1）线性混合模型（linear mixed model, LMM），以连续时间（自基线起的月数）参数化PRO评分自基线的变化，包含受试者特异性截距和斜率的两个相关随机效应；（2）脆弱性（frailty）Cox比例风险模型，用于建模RS-D事件，其中脆弱性为生存随机效应，反映受试者特异性复发恶化事件风险；（3）Cox模型，用于评估RS-D事件脆弱性对PFS和OS的预测作用。RS-D事件采用Osoba等人确立的≥10分变化阈值定义，作为复发事件过程进行分析。所有子模型均调整了分层因素：地理区域（亚洲vs.非亚洲）、腹膜转移（有vs.无）及基线PRO评分。分析基于RATIONALE-305试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT03777657）中PD-L1 TAP≥5%亚组的475例患者（替雷利珠单抗+化疗组238例，安慰剂+化疗组237例），数据截止日期为2023年2月28日。分析在R（版本4.4.1）中使用JMBayes2（0.5-0）、nlme（3.1-165）和survival（3.7-0）包完成，采用马尔可夫链蒙特卡罗（Markov-chain Monte Carlo, MCMC）诊断评估收敛性，主要推断使用频率学派估计。

三、研究结果

线性混合模型结果

研究者评估的无进展生存期：在LMM中，替雷利珠单抗联合化疗在QLQ-C30 GHS/QoL（估计值2.91 [95% CI: 0.80, 5.06]；p=0.01）和STO22饮食限制（估计值?1.94 [95% CI: ?3.86至?0.03]；p=0.05）方面显示出显著改善。所有显著参数的R?值均约为1.0，支持良好的MCMC收敛性和估计治疗效应的稳定性。

总生存期：以OS为临床事件的LMM结果与PFS模型总体一致，但治疗效应的数值幅度略大。相较于安慰剂联合化疗，替雷利珠单抗联合化疗与QLQ-C30 GHS/QoL显著改善（估计值3.11 [95% CI: 0.87–5.28]；p=0.01）、STO22上消化道症状减少（估计值?2.37 [95% CI: ?4.20至?0.56]；p=0.01）以及饮食限制减少（估计值?2.66 [95% CI: ?4.88至?0.46]；p=0.02）相关。

联合生存模型结果：PFS/OS与PROs的关联

研究者评估的无进展生存期：纵向关联参数显示，随时间推移更好的QLQ-C30 GHS/QoL和躯体功能评分与后续RS-D事件风险降低显著相关（两个领域的JM关联效应HRs≤1，均p≤0.01）。相反，随时间推移更高的QLQ-C30疲劳评分与复发疲劳恶化风险增加相关（JM关联效应HRs≥1；p<0.01）。对于QLQ-STO22吞咽困难、疼痛、上消化道症状和饮食限制，更高（更差）的症状评分一致地与相应RS-D事件风险增加相关（JM关联效应HRs≥1；均p≤0.01）。PFS事件-治疗HRs在所有QLQ-C30和QLQ-STO22领域范围为0.55至0.65，反映替雷利珠单抗联合化疗相较于安慰剂联合化疗将进展或死亡风险降低35–45%，且均保持显著（均p≤0.02）。PFS子模型中，QLQ-C30躯体功能的PFS事件-纵向效应显示，随时间推移更好的躯体功能与进展或死亡风险降低相关（JM关联效应HR: 0.98 [95% CI: 0.97至0.99]；p≤0.01）。STO22饮食限制的临床事件-纵向效应显示，随时间推移进食和饮食限制恶化与PFS事件风险增加相关（JM关联效应HR: 1.01 [95% CI: 1.00至1.02]；p=0.05）。PFS的RS-D脆弱性参数在QLQ-C30 GHS/QoL及STO22疼痛和饮食限制领域显著，表明GHS/QoL及关键的GC相关疾病症状疼痛和饮食限制是疾病轨迹的主要预测因子。

总生存期：在OS的JM中，RS-D纵向关联参数显示，随时间推移更高的QLQ-C30疲劳评分及更高的QLQ-STO22吞咽困难、疼痛、上消化道症状和饮食限制评分均与后续RS-D风险增加显著相关（JM关联效应HR≥1；p≤0.01）。OS事件-治疗HRs在所有QLQ-C30和QLQ-STO22领域范围为0.65至0.73（均p≤0.01），反映替雷利珠单抗联合化疗相较于安慰剂联合化疗将死亡风险降低27–35%。随时间推移改善或维持的QLQ-C30 GHS/QoL和躯体功能与死亡风险降低相关（JM关联效应HR: 0.99 [95% CI: 0.98至1.00]；p<0.01和HR: 0.98 [95% CI: 0.98至0.99]；p<0.01），而随时间推移恶化的QLQ-C30疲劳和QLQ-STO22吞咽困难、疼痛、上消化道症状及饮食限制均与OS事件风险增加相关（JM关联效应HR≥1；各领域p≤0.04）。OS方面，任何QLQ-C30或QLQ-STO22领域的RS-D脆弱性项与OS之间均未观察到差异。

四、讨论与结论

讨论总结

这是首个在晚期GC/GEJC中采用三组分JM框架评估纵向PRO变化及RS-D事件与PFS和OS关联的分析。研究结果支持PRO轨迹的预后作用：GHS/QoL和功能的持续改善是OS的有利标志，而GC相关症状负担的升级则识别出死亡风险较高的患者。RS-D的脆弱性项在GHS/QoL、疼痛和饮食限制领域与PFS风险显著相关，提示监测这些特定领域的轨迹可作为早期临床预警系统，帮助临床医生识别进展或死亡风险较高的患者，从而加强监测、强化支持性护理或更早调整治疗。该预后信号可能先于影像学进展证据出现，为主动临床干预提供窗口期。此外，在同时调整纵向PRO变化、RS-D事件和分层因素后，替雷利珠单抗的治疗效应在所有QLQ-C30和QLQ-STO22领域的PFS和OS模型中均一致地支持替雷利珠单抗联合化疗，表明其生存优势独立于患者随时间报告的症状特征差异。该三组分框架此前已在晚期鳞状非小细胞肺癌（RATIONALE-307）中应用，本次在GC/GEJC中的一致表现支持其在肿瘤学试验中整合纵向PRO数据与临床结局的可行性和普适性。研究局限性包括：事后分析性质、结果可能不适用于PD-L1表达较低患者、PRO缺失随时间增加、JM建模假设（如比例风险、近似线性PRO轨迹）以及采用固定的≥10分RS-D阈值等。

研究结论翻译

替雷利珠单抗联合化疗作为PD-L1 TAP≥5%的GC/GEJC患者的一线治疗，在PFS的LMM中与QLQ-C30 GHS/QoL改善和STO22饮食限制降低相关，在OS的LMM中与GHS/QoL改善、STO22上消化道症状和饮食限制降低相关。GHS/QoL及QLQ-STO22疼痛和饮食限制领域的RS-D是PFS风险（疾病进展或死亡）的主要预测因子。此外，在所有PRO领域的PFS和OS调整JM中，替雷利珠单抗联合化疗均与疾病进展或死亡风险显著降低相关。这些发现支持利用纵向PRO动态改善临床决策，并在PD-L1 TAP≥5%患者中优化以患者为中心的治疗策略。