《Therapeutic Innovation & Regulatory Science》：Leveraging Regulatory Reliance to Streamline Management of CMC Post-Approval Changes: Industry insights from Multi-Country Reliance Pilots
编辑推荐：
来自行业驱动的化学、生产和控制（CMC）上市后变更（PACs）监管依赖试点项目的数据表明，在本文讨论的案例中，可将审评和批准时间线缩短12–80%。这可能有助于改善全球患者获得药品和疫苗的可及性。此类结果归因于监管机构与制药行业之间的协作。本文描述了这些试点所
来自行业驱动的化学、生产和控制（CMC）上市后变更（PACs）监管依赖试点项目的数据表明，在本文讨论的案例中，可将审评和批准时间线缩短12–80%。这可能有助于改善全球患者获得药品和疫苗的可及性。此类结果归因于监管机构与制药行业之间的协作。本文描述了这些试点所采用的方法，并呈现了最初8个已完成依赖程序的PAC依赖试点的数据，还包括3个仍在进行中的试点的信息。所有试点均聚焦于重大和中度PACs（欧盟Type II和Type IB变更）。收集的数据包括产品模态、CMC变更类型、监管当局参与情况和批准率。本文还探讨了CMC变更依赖方法的益处和可能局限性，并考虑使依赖路径成为全球CMC上市后变更常规选项的步骤。随着试点项目推进，未来发表可能利用其他正在进行和计划中的试点项目数据扩展这些观察。
研究背景：化学、生产和控制（CMC，药品注册中涉及化学、制造和控制的信息）上市后变更（PACs，对已批准注册信息的变更）是支持持续生产创新、提升生产稳健性与效率、实施先进分析技术、满足全球监管要求、支持环境可持续性并保障全球患者药品及时供应的重要基础。然而，PACs管理面临监管报告类别不一致、数据要求不同且解释可变、审评/批准时间线不可预测以及不同地区实施期差异等问题，导致开发项目复杂、申报不一致和批准延迟，增加供应中断与短缺风险。对于临床开发时间被压缩的产品，CMC开发被置于关键路径，需要更多CMC PACs，并可能延迟产品上市；同时，多数公司加速在世界其他地区（RoW）上市以扩大可及性，进一步增加复杂性并威胁各区域患者供应。监管依赖（regulatory reliance）是一个辖区的国家监管机构（NRA，National Regulatory Authority）考虑并给予另一可信监管机构或国际机构的评估、评价或决定以显著权重，以支持自身决策的过程。依赖在PACs情境中尤其有价值，可使NRA在评估已批准医疗产品变更时利用可信机构的评估。通过认可并整合其他监管机构的科学评价和监管决定，NRA可简化生产、标签更新、新适应证等变更的审评，实现加速批准。数字平台的出现进一步推动了行业主导的CMC PAC依赖试点。本文考察这些试点，以判断此类路径和技术能否增强跨区域CMC PAC管理。
研究人员开展的研究：欧洲制药工业协会联合会（EFPIA，European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations）召集跨行业工作组，促进CMC PAC依赖流程标准化。工作组有两个主要目标：为CMC PAC依赖制定最佳实践指南，支持公司和NRA一致采用依赖处理上市后变更；收集并分享行业主导CMC PAC依赖试点中的公司指标，识别成功因素、挑战和未来机会。通过该工作组识别了11项试点依赖项目，这是首批行业主导试点，并经EFPIA行业成员确认。每项试点自主运行、进展速度不同，但均拟执行多NRA依赖程序。纳入本文的条件是试点截至2025年11月底已启动Relying NRA审评。数据回顾性收集，参与EFPIA成员公司先定义并同意采用标准模板，以考虑最有意义的数据；数据随后由贡献公司审阅/验证。结果显示，11项CMC PAC依赖试点中8项已完成、3项仍在进行。受邀参加各试点的Relying NRA数量为8至85个，平均31个；所有试点独立启动，NRA参与标准存在差异。例如，有些试点仅纳入正式同意参与的NRA；另一些则在初始沟通中告知NRA，如未收到回复，机构将被自动纳入并向其提交变更包。尽管这使某些试点结果略有偏斜，但11项依赖试点中受邀Relying NRA的平均参与率为54%（范围38–70%）。早期CMC PAC依赖试点聚焦重大/中度、需事先批准的变更（如根据2026年1月15日前欧盟变更分类指南的Type II和/或Type IB），且主要集中于生物制品/疫苗产品；除一项外，所有试点均使用欧洲药品管理局（EMA，European Medicines Agency）作为参考监管机构（RRA，Reference Regulatory Authority）。
关键技术方法：EFPIA组织跨行业工作组，识别11项行业主导CMC PAC依赖试点，纳入标准为截至2025年11月底已启动Relying NRA审评；采用预先商定的标准模板回顾性收集EFPIA成员公司提供并审核/验证的数据，指标包括产品模态、CMC变更类型、监管当局参与、批准率、时间线、卫生监管当局问题（HAQs，Health Authority Questions）、文件一致性和数字平台使用；8项已完成、3项进行中；共邀请105个Relying NRA，RRA主要为EMA，1项为Health Canada。
研究结果：
（1）Relying NRA Participation（依赖NRA参与）：通过11项试点中受邀NRA的参与情况分析，共邀请105个Relying NRA，71个（68%）参与一项或多项试点，34个（32%）从未参与；在参与的71个中，24个（34%）每次受邀均参与，47个（66%）参与率可变。拒绝参与原因中，46次（29%）未提供原因或无回复；合计60次（37%）提及实施CMC PAC依赖试点的困难，包括政府/NRA持续变化妨碍沟通/参与（15%）、NRA资源限制（13%）、当地法律框架/PAC框架妨碍参与（8%）、NRA无法遵循拟议依赖参数（1%）；32次（20%）Relying NRA偏好或认为本地路径批准更快。
（2）Dossier sameness（文件一致性）：通过比较提交给RRA和Relying NRA的文件，多数已完成试点提交相同文件内容；部分试点未使用完全一致文件，但差异未妨碍依赖实施；多数已完成试点还与RRA协调了通用技术文件（CTD，Common Technical Document）Module 1要求。
（3）Approval timelines（批准时间线）：通过分析已完成依赖程序试点的批准数据，7/8项试点的拟议批准时间为180–195个日历日，仅1项为90个日历日；在7项约6个月程序的试点中，拟议试点批准时间内获得Relying NRA批准的比例为40–100%，平均74%；在3个月程序的试点中，仅1个（17%）Relying NRA在拟议时间内批准；获得80% Relying NRA批准所需时间为公司经验中不使用依赖获得全部参与NRA批准预期时间的11–46%。4项试点已获得所有Relying NRA批准，与同一PAC不使用依赖的预期总批准时间线相比，缩短12–80%。
（4）Health Authority Questions（HAQs，卫生监管当局问题）：通过统计8项完成试点收到的问题，各试点HAQs数量为2–88；考虑各试点参与NRA数量后，单个试点中每个Relying NRA平均HAQs为0.5–3.67；52%的Relying NRA未提出HAQs；其余48%提出HAQs的NRA中，每个NRA的HAQs总数为1–22。
（5）Use of a digital platform by relying NRAs（依赖NRA对数字平台的使用）：通过分析11项试点中数字平台使用情况，9项纳入云平台或SharePoint站点作为文件库和问答协作空间；在提供数字工具时，超过半数Relying NRA同意使用某种数字工具，但约五分之一NRA的信息公司不可获得；需进一步数据挖掘以理解Relying NRA如何使用在线平台，例如观察或积极参与及信息共享。
讨论部分总结：监管依赖日益被视为管理药品上市后变更的战略方法。它使Relying NRA能够利用EMA、Health Canada等RRA的评估和决定，简化审评、减少重复工作，并了解参考及同行监管机构的审评。重要的是，Relying NRA虽受益于RRA的科学和监管工作，但对最终决定保留完全主权，确保监管独立性和国家优先事项。该方法被推荐贯穿产品生命周期，以提高效率、优化计划、支持及时上市并限制供应中断风险。行业主导CMC PAC依赖试点为全球CMC PAC依赖框架开发提供了有价值洞见。试点准备、范围界定和沟通阶段需要大量时间和精力；利益相关方参与、变更类型选择、时间线设定和数字平台使用影响试点结果。选择上市后变更时，需在依赖前明确请求机构参与依赖的理由并选择合适PAC，考虑产品类型、变更类型、基线文件、是否可获得评估报告、参考机构、受影响地区、联系Relying NRA的难易、当地要求豁免可能性和时间线等。初始试点聚焦重大、需事先批准的变更（欧盟Type II和Type IB），原因包括全球批准延迟对供应连续性的影响、评估报告可获得性、传统审评下此类变更通常需要更高资源，以及此类变更时间线和文件更复杂；从行业角度看，这些变更从依赖中获益最大，也可能成为Relying NRA参与的激励。随着试点扩展至轻微“Do and Tell”变更（根据现行EMA变更分类指南即自2026年1月15日起生效的Type IAs；在国际市场很多被归类为“事先批准”），试点接受度可能变化，Relying NRA参与可能受影响；此类变更通常无评估报告，流程可能需调整以使Relying NRA作出知情批准决定，例如在RRA申请表中加入清晰详细摘要，便于转移至批准函/受理确认并将申报与批准关联。随着公司和监管机构积累PAC依赖经验，未来试点预计扩展至更多变更类别、产品模态和参考机构，并为法律框架更严格或数字准备度较低的监管机构提供借鉴。利益相关方参与方面，RRA参与CMC PAC依赖试点为可选，因此鼓励与RRA沟通以获得支持；多数试点利用EMA/WHO合作，11项中10项使用EMA作为RRA，仅1项使用Health Canada作为RRA但申请基于欧盟变更包；欧盟变更框架全球认可，欧盟评估报告可随时供Relying NRA支持决策，EMA也积极支持依赖，但长期看EMA以试点同样方式积极支持所有未来程序不可持续，因此EFPIA依赖工作组也需与监管机构合作理解如何进一步简化流程以减轻RRA负担并鼓励其他RRA参与；本文描述的PAC依赖模型原则上可转移，参与公司已将PAC依赖方法扩展至其他RRA。Relying NRA参与并非总以正式协议开始；有些NRA在初始沟通告知如无回复将提供变更包后被自动纳入；若干试点需逐个联系每个Relying NRA以获得参与同意。沟通在所有试点均耗时，虽不意外，因为该过程在定义新工作方式；许多联系人最初未知，监管机构常有审评员池，任务分配取决于产品类型、变更类别和可用性，因此难以有单一依赖联系人；使用数字平台时，在接触利益相关方前需额外解释平台安全和使用，成功后进行培训；如经销商参与，联系Relying NRA需更多时间。因此建议尽早且持续与RRA和Relying NRA沟通，项目启动应早于提交4–6个月；随着流程常规化和机构积累多试点经验，早期挑战预计减少。68%受邀Relying NRA积极参与一项或多项试点令人鼓舞；参与可变提示未参与原因并非均与监管或立法障碍有关。大量数据归于无NRA回复/未提供原因，无法完整了解未参与原因；在提供原因/反馈者中，本地路径批准更短、政府或NRA持续变化、NRA资源限制、对试点无兴趣和/或当地法律/PAC框架被提及。为促进未来试点，行业正与EMA和WHO密切合作，近期已举办若干研讨会分享行业和监管机构依赖经验；监管机构分享经验并强调潜在益处，有望鼓励更多NRA参与。关于未参与因本地程序批准更短的说法与已发表文献相矛盾，文献常提示依赖相较标准本地路径更快捷；这一发现也提示需要对依赖程序开展培训，以澄清Relying NRA能够比设定目标时间线更快批准变更。采用90天缩短目标批准时间线的单一试点中，仅1个Relying NRA达到该时间线；该时间线基于世界卫生组织（WHO，World Health Organization）严格监管机构协作注册程序（SRA CRP）的90个工作日程序。尽管WHO指南提示依赖程序可能更短，但试点数据显示设定合适目标批准时间线以增加NRA参与存在微妙平衡；对于包含重大/中度变更的依赖试点，建议采用6个月时间线；未来随着更多NRA熟悉依赖流程，包括NRA沟通在内的时间线预计会缩短。文件方面，迄今各试点核心包基于欧洲PAC要求；所用文件包括与变更相关的更新文件章节、非公开评估报告、适用时的良好生产规范（GMP，Good Manufacturing Practice）证据、RRA监管结果证明、汇总RRA问答、国际药品制造商协会联合会（IFPMA，International Federation of Pharmaceutical Manufacturers & Associations）CTD Module 3差异描述；除汇总RRA问答外，这些文件与IFPMA单边依赖最佳实践文件建议相同。为促进与Relying NRA沟通，依赖问答文件至关重要；附件1包含由行业参与者和监管机构（主要为EMA和WHO）意见形成的标准化问题集；还提供RRA认可依赖流程的邀请函以促进利益相关方参与，但随着依赖常规化，这两份文件最终可能不再必要。建议协调/豁免本地要求以支持依赖路径；尽管现有立法等障碍被承认，就豁免区域要求而言，多数试点报告向Relying NRA提交相同CTD Module 1和Module 3文件，显示协调意愿。由于行政要求、与单个机构审评结果相关的历史差异、本地生命周期管理、分销、标签格式、包装类型、储存条件和/或货架期差异，RRA与Relying NRA注册文件可能存在差异；为便于Relying NRA审评，CTD Module 3文件差异在 cover letter 中解释和/或使用IFPMA模板评估文件一致性。数字平台方面，11项试点中9项纳入云平台或SharePoint站点作为文件库和问答协作空间；在线数字平台实施可实现快速可持续信息共享，作为审评期间连接监管机构的门户，实时显示查询和回复，促进透明度、增强监管机构信任、旨在减少重复请求并促进监管一致性；52% Relying NRA未提出问题，两项试点仅提出行政查询，令人鼓舞；依赖框架无论有无数字平台均可成功；由于数字系统缺乏互操作性，试点需通过传统渠道提交文件，同时使用两套系统并限制效率增益；数字平台益处多，但关键启示是需要灵活性，尤其随着依赖扩展，并非所有监管机构准备转向数字技术，部分机构仍依赖纸质流程。
研究结论翻译：近期依赖试点的证据突出表明，监管依赖路径在简化上市后变更流程和促进全球监管趋同方面具有变革潜力。通过早期沟通、核心要求协调和数字平台战略采用，监管机构和行业均证明依赖可显著提高效率并加速患者获得药品。尽管数字准备度差异和本地行政要求等挑战仍然存在，所有利益相关方采用的协作方法已为更广泛实施奠定坚实基础。行业主导试点项目显示，多国依赖路径产生切实益处，包括加速批准（批准时间线缩短12–80%）、更高资源效率和增强监管趋同，且不牺牲主权。这些试点促进了基于科学和风险的决策，确保药品供应不中断。将依赖从试点扩展至常规实践的关键成功因素包括：早期利益相关方沟通、要求趋同、按全球标准实现框架现代化、使用由参考机构文件支持的标准化核心变更包（尽管文件不完全相同）、文件透明度、可预测专家输入的统一定时间线以及数字平台利用。一致应用这些原则将促进知识共享、加强监督并使依赖成为常规实践。展望未来，将数字工具和协作网络整合进未来依赖框架，将实现监管决定和科学评估的实时交换，增强透明度、可预测性和敏捷性。通过优先考虑依赖，监管机构和行业可共同改善供应韧性并加速全球药品可及性。
