《International Journal of Clinical Oncology》：Real-world surgical outcomes and prognostic factors in stage III–IVA laryngeal squamous cell carcinoma: a multicenter, retrospective, cohort study in northern Japan
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**摘要**
**背景**：本研究评估了在多中心、真实世界队列中接受手术的III期和IVA期喉鳞状细胞癌（laryngeal squamous cell carcinoma，LASCC）患者的肿瘤学结局，并确定了与复发和死亡相关的预后因素，以期为围手术期帕博
**摘要**
**背景**：本研究评估了在多中心、真实世界队列中接受手术的III期和IVA期喉鳞状细胞癌（laryngeal squamous cell carcinoma，LASCC）患者的肿瘤学结局，并确定了与复发和死亡相关的预后因素，以期为围手术期帕博利珠单抗（pembrolizumab）时代的风险适应性治疗策略提供信息。
**方法**：研究人员回顾性分析了日本北部13家医院收治的381例接受根治性手术的III–IVA期LASCC患者。根据治疗前临床因素和术后病理因素，分析了临床、病理、治疗和生存数据，包括无病生存期（disease-free survival，DFS）、总生存期（overall survival，OS）和疾病特异性生存期（disease-specific survival，DSS）。
**结果**：在381例患者中，III期疾病的3年DFS、OS和DSS率分别为64.2%、85.2%和90.0%，IVA期疾病分别为49.5%、75.4%和78.9%。多变量Cox回归分析显示，年龄增长与III期疾病患者较差的生存率独立相关。高风险病理特征（淋巴结包膜外侵犯（extranodal extension，ENE）或切缘阳性）与显著较差的生存率相关。即使在风险较高的患者中，辅助同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）的应用也并不常见。
**结论**：III期疾病患者术后结局良好，其中年龄较轻者生存率较高，而IVA期疾病或具有高风险病理特征的患者生存率较差。这些发现为风险适应性围手术期治疗策略提供了预后信息。
**论文解读：III–IVA期喉鳞状细胞癌术后真实世界结局与风险因素——一项日本北部多中心回顾性队列研究**
**研究背景与存在问题**
喉鳞状细胞癌（laryngeal squamous cell carcinoma，LASCC）是头颈部常见的恶性肿瘤之一。对于局部晚期（III–IVA期）LASCC，全喉切除术和同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）均为标准治疗选择。以顺铂为基础的CCRT或诱导化疗后行放疗/CCRT常用于喉功能保留；然而，因高龄、肾功能不全或体力状况不佳而不适合CCRT的患者，常接受全喉切除术。术后CCRT推荐用于存在淋巴结包膜外侵犯（extranodal extension，ENE）或手术切缘阳性等不良病理特征的患者；术后单纯放疗则适用于存在其他不良病理特征的患者，如pT4原发肿瘤、pT3声门上型肿瘤、pN2或pN3淋巴结病变、神经周围侵犯、血管侵犯、淋巴管侵犯及声门下侵犯。近年来，围手术期帕博利珠单抗联合手术及辅助治疗已被认定为PD-L1联合阳性分数（combined positive score，CPS）≥1的III期和IVA期LASCC的标准治疗方案。
然而，III–IVA期LASCC患者是一个临床异质性较强的人群，不同患者亚组从围手术期治疗强化中获益的程度尚不确定。这一问题在真实世界外科实践中尤为突出，部分患者正是因为高龄、合并症、肾功能不全等背景因素限制了根治性CCRT的可行性而接受手术，这些因素同样可能影响术后治疗的实施。因此，了解真实世界条件下术后结局，并识别与复发和死亡相关的临床及病理因素，有助于刻画需求未得到充分满足的患者亚组，为未来围手术期治疗强化的研究提供参考。
**研究目的与开展情况**
研究人员利用日本北部地区覆盖约1400万人口的全部13所大学医院和癌症中心的多中心、回顾性10年队列数据，评估以手术作为初始治疗的III期和IVA期LASCC患者的肿瘤学结局，并明确与生存结局相关的临床和病理因素，以期为未来评估围手术期治疗强化的患者筛选提供预后信息。
**主要技术方法**
该研究为多中心回顾性队列研究，纳入2014年1月至2023年12月期间日本北部13家医院新诊断的667例III或IVA期LASCC患者，排除接受非手术治疗的264例、IVB期11例及关键数据缺失11例后，最终纳入381例接受根治性手术的患者（样本队列来源：日本北部全部大学医院和癌症中心）。研究人员采用Kaplan–Meier法估计无病生存期（disease-free survival，DFS）、总生存期（overall survival，OS）和疾病特异性生存期（disease-specific survival，DSS），使用log-rank检验比较生存差异，多组比较采用Bonferroni校正的事后两两比较。单因素和多因素Cox回归分析用于确定DFS、OS和DSS的危险因素，多因素模型变量基于临床相关性和潜在预后意义筛选。研究人员采用Schoenfeld残差评估比例风险假设，并通过限制性三次样条分析检验年龄的线性假设。
**研究结果**
**临床分期与生存结局**
在381例患者中，202例（53.0%）为声门型癌，147例（38.6%）为声门上型癌，32例（8.4%）为声门下型癌。III期疾病190例（49.9%），IVA期疾病191例（50.1%）。III期疾病的3年DFS、OS和DSS率分别为64.2%、85.2%和90.0%，IVA期疾病分别为49.5%、75.4%和78.9%。III期与IVA期之间DFS（p = 0.022）和DSS（p = 0.004）差异显著，OS差异无统计学意义（p = 0.18）。
**III期疾病患者预后因素**
在III期疾病患者中，单因素和多因素Cox回归分析均显示年龄≥72岁与较差的DFS、OS和DSS独立相关。将年龄作为连续变量的敏感性分析显示，年龄每增加1岁均与较差的DFS、OS和DSS独立相关。限制性三次样条分析未显示显著非线性证据（DFS，p = 0.603；OS，p = 0.304；DSS，p = 0.678），支持年龄在多因素Cox模型中的线性假设。年龄<72岁患者的3年DFS、OS和DSS率分别为72.1%、89.8%和94.7%，年龄≥72岁患者分别为57.8%、74.8%和85.4%。
**IVA期疾病患者预后因素**
在IVA期疾病患者中，未发现DFS的独立预后因素。年龄≥72岁与较差的OS和DSS独立相关，T4疾病与较差的DSS独立相关，N2疾病与较差的OS和DSS独立相关。将年龄作为连续变量的敏感性分析显示，年龄每增加1岁与较差的OS独立相关，但与DFS或DSS无关。
**病理风险分层与辅助治疗模式**
根据病理特征进行复发风险分层：高风险（ENE或切缘阳性）81例（21.3%），中风险（pT4疾病、pT3声门上型肿瘤、pN2–3疾病或声门下侵犯）188例（49.3%），低风险（无不良病理特征）112例（29.4%）。总体而言，24例（6.3%）接受辅助CCRT，43例（11.3%）接受单纯辅助放疗，314例（82.4%）未接受辅助治疗。在高风险组中，18例（22.2%）接受辅助CCRT，28例（34.6%）接受单纯放疗，35例（43.2%）未接受辅助治疗。高风险组中，年龄≥72岁患者接受辅助CCRT的比例显著低于年龄<72岁患者（10.5%对比32.6%，p = 0.003）。在三个风险组之间，DFS、OS和DSS均存在显著差异（均p < 0.001）。高风险组患者的DFS、OS和DSS显著劣于中风险组和低风险组。按复发风险分层后，各辅助治疗模式之间的DFS、OS和DSS无显著差异，但Kaplan–Meier曲线显示接受辅助CCRT的高风险患者生存结局数值上更好。
**讨论与结论**
研究人员指出，III期疾病患者的3年DSS率达90.0%，支持手术作为部分III期LASCC患者的根治性治疗选择。IVA期疾病较差的结局提示需要更有效的多模式治疗策略。年龄是III期疾病中唯一显著影响生存的独立因素，年轻患者术后生存良好，绝对生存改善空间可能相对有限。在IVA期疾病中，高龄、T4和N2疾病与较差的生存相关，提示更大的未满足治疗需求。尽管存在较高比例的不良病理风险特征，辅助治疗的应用频率较低（仅6.3%接受CCRT），尤其是年龄≥72岁的高风险患者接受指南推荐辅助治疗的比例显著更低，可能与其较差的生存结局相关。但由于该队列中无患者接受围手术期帕博利珠单抗，且未评估PD-L1 CPS，无法判断哪些患者更可能从中获益。
研究结论为：在这项多中心真实世界研究中，年轻III期LASCC患者接受以手术为基础的治疗后结局良好；相比之下，IVA期疾病及具有不良病理特征的患者生存结局较差。尽管存在较高比例的高风险病理特征患者，常规临床实践中术后辅助治疗的实施仍不足。这些发现提示III期和IVA期LASCC患者在治疗强化方面的未满足临床需求可能存在差异，并为未来风险适应性围手术期治疗策略的研究提供了预后信息。然而，本研究无法确定哪些患者能从基于帕博利珠单抗的围手术期治疗中获得更大益处。
