《Journal of Neural Transmission》：Impact of clinical risk factors on white matter microstructure in preterm-born infants: investigation with diffusion MRI and tractography at term-equivalent age
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摘要翻译：早产发生在脑发育高度活跃的时期，使脑白质（white matter, WM）尤其容易受到损伤。除了明显病变外，细微而广泛的微结构改变同样对后续神经发育损害有影响。研究人员旨在利用111例孕33周前出生婴儿的3T弥散磁共振成像（diffusion-MR
摘要翻译：早产发生在脑发育高度活跃的时期，使脑白质（white matter, WM）尤其容易受到损伤。除了明显病变外，细微而广泛的微结构改变同样对后续神经发育损害有影响。研究人员旨在利用111例孕33周前出生婴儿的3T弥散磁共振成像（diffusion-MRI）数据，表征关键临床风险因素在足月等效年龄（term-equivalent age, TEA）对全脑及纤维束特异性WM微结构的影响。研究人员实施了一条适用于脑解剖异质性（包括宏观异常和病变）婴儿的纤维束示踪流程，并提取了以下感觉运动纤维束的弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）指标：皮质脊髓束（corticospinal tract, CST）、丘脑上辐射（superior thalamic radiation, STR）、额斜束（frontal aslant tract, FAT）、额钳小束（forceps minor, FMI）和小脑中脚（middle cerebellar peduncle, MCP）。研究人员在控制MRI检查年龄或全脑WM微结构后评估了风险因素与上述指标之间的关联。尽管存在显著的解剖变异和/或明显病变，纤维束示踪在大多数婴儿中均获得成功。男性、出生时为小于胎龄儿（small for gestational age, SGA）、发生脓毒症以及严重Kidokoro WM放射学评分均与全脑WM指标异常相关。在纤维束水平上，CST和STR对SGA、长期肠外营养及Kidokoro评分表现出最强的易感性。相比之下，在调整全脑WM微结构后，关联分析提示FAT对极度早产、SGA及有创通气的易感性可能低于其他纤维束。在无宏观异常的婴儿中部分重复了上述发现，支持即使在无明显损伤的情况下也存在WM发育不良（dysmaturation）。因此，DTI指标可提供早产儿早期WM微结构的纤维束特异性生物标志物，这些标志物对风险因素敏感，可为针对性预防和干预提供参考。
论文解读
一、研究背景与目的
早产发生在胎儿脑发育的关键时期，此时脑白质（white matter, WM）正处于高度活跃的成熟过程中，因而极易受到损伤。除了典型的脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia, PVL）和脑室内出血（intraventricular hemorrhage, IVH）等明显病变外，越来越多的证据表明，即使没有可见的局灶性损伤，早产儿也常表现出弥漫性WM微结构异常，这种“脑发育不良”（cerebral dysmaturation）过程可对后续的感觉运动及认知功能造成持久影响。弥散磁共振成像（diffusion MRI）及其衍生的弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）指标，如各向异性分数（fractional anisotropy, FA）和平均弥散率（mean diffusivity, MD），能够在体反映WM的髓鞘化、轴突组织性和密度等微结构特征，已被广泛用于研究早产儿在足月等效年龄（term-equivalent age, TEA）的脑微结构成熟状态。
然而，既往研究大多将早产儿与足月儿进行比较以评估早产本身的影响，或仅针对单个感兴趣区（region of interest, ROI）或单一纤维束进行分析，缺乏对全脑网络及纤维束特异性易感性的系统研究。临床风险因素（如小于胎龄（small for gestational age, SGA）、脓毒症、有创机械通气、长期肠外营养等）对WM微结构的影响是否具有纤维束特异性，以及这些因素如何与全脑WM发育不良相互作用，仍不明确。此外，早产儿脑部常存在解剖异质性（包括脑室扩大、囊肿形成、白质信号异常等），给自动化和可靠的纤维束重建带来了巨大挑战。因此，研究人员开展本研究，旨在利用一套专为异质性早产儿队列优化的纤维束示踪（tractography）处理流程，系统评估9项临床风险因素对全脑及5条感觉运动相关WM纤维束微结构的影响。
二、研究方法概述
研究纳入2021年4月至2024年7月在法国巴黎Robert-Debré医院行TEA期MRI检查的111例孕33周前出生的早产儿，临床资料从医院电子病历系统中回顾性提取。MRI扫描采用Philips Ingenia 3.0 T扫描仪，采集T2加权像和单壳层弥散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI，b=1000 s/mm2，42个弥散梯度方向）。图像处理结合NiftyMIC超分辨率重建、DrawEM与iBEAT脑组织分割、FSL BET脑提取以及ANTs配准等工具，并根据早产儿脑部解剖特点进行了针对性优化。WM纤维束重建采用专门针对新生儿的baby-XTRACT流程，基于FSL Bedpostx的球-棒模型（ball-and-stick model，每体素最多两根纤维）进行概率性纤维束示踪，重建了包含全脑42条纤维束的WM图谱，并重点分析5条感觉运动相关纤维束：皮质脊髓束（corticospinal tract, CST）、丘脑上辐射（superior thalamic radiation, STR）、额斜束（frontal aslant tract, FAT）、额钳小束（forceps minor, FMI）和小脑中脚（middle cerebellar peduncle, MCP）。DTI指标（FA、MD、轴向弥散率AD和径向弥散率RD）在纤维束水平通过流线密度加权的方式提取，全脑WM指标则通过对42条纤维束的加权平均获得。统计分析采用多元线性回归模型，分别以MRI检查时校正胎龄（post-menstrual age, PMA）或全脑WM指标作为协变量，并采用错误发现率（false discovery rate, FDR）进行多重比较校正。
三、主要研究结果
1. 队列描述与MRI数据质量控制：111例早产儿（出生胎龄均值27.6周，标准差2.05周）中，86例（77.5%）Kidokoro WM评分正常，74例（66.7%）无宏观脑异常。尽管部分T2w图像存在运动伪影（33/111例一个平面质量不足）和少数DWI数据质量问题（6/111例），经预处理后所有数据均满足后续分析要求。
2. 纤维束重建评估：CST在110例、STR在111例、FAT在110例、FMI在111例、MCP在108例中成功重建。纤维束重建失败的原因包括病变沿纤维束走行、配准问题或无明确解剖技术原因。群组水平概率图显示各纤维束走行与已知神经解剖一致，验证了重建质量。
3. 全脑WM微结构与风险因素的关联：在校正PMA后，男性、SGA、脓毒症和严重Kidokoro评分与全脑WM微结构异常相关（FA降低、MD升高）。在无宏观脑异常的亚组中，PMA、性别、SGA和脓毒症的效应仍然显著，提示WM发育不良不仅限于可见病变。
4. 纤维束水平分析（以PMA为协变量）：CST的FA降低与长期肠外营养和Kidokoro评分相关，MD升高与SGA相关；STR受SGA和Kidokoro评分影响的趋势；FAT在G1组（<26周）表现出意外的MD降低。
5. 纤维束水平分析（以全脑WM为协变量）：CST和STR的微结构与长期肠外营养和Kidokoro评分显著相关，提示其固有的高脆弱性；FAT在G1、SGA和有创通气条件下表现出“矛盾”的较高FA和/或较低MD，可能反映该纤维束相对保留或延迟成熟的独特模式；FMI和MCP未显示纤维束特异性效应。
6. 亚组验证：在无宏观脑异常婴儿中，FAT的MD在G1组仍表现出意外效应，部分结果得到重复验证。
四、讨论与结论
本研究表明，早产儿WM微结构的个体间变异受多种临床风险因素影响，既有全脑弥漫性效应，也存在纤维束特异性模式。性别和SGA对全脑WM具有广泛影响，而CST和STR对SGA、长期肠外营养及WM损伤严重度表现出较强的纤维束特异性易感性；FAT则呈现与其他纤维束不同的相对保留模式。这些发现支持不同纤维束因其发育时间轨迹和解剖位置而对围产期危险因素具有不同的脆弱性。DTI指标可作为早产儿早期WM微结构的纤维束特异性生物标志物，结合常规MRI评分可能改善早期风险分层。研究人员指出，本研究未设足月对照组、样本量有限、单壳层采集无法解析复杂纤维走向等局限性，未来需通过多模态纵向随访和多壳层弥散模型进一步验证和深化这些发现。
