《Journal of Neural Transmission》：Twenty-five years of progress in Parkinson’s disease research: from dopamine replacement to biological definition and regenerative therapy
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二十一世纪前二十五年将帕金森病（Parkinson's disease, PD）从一个以运动障碍和多巴胺缺乏为主的综合征转变为一个在临床、遗传和分子维度上定义的异质性多系统疾病。本综述追踪了这些进展的轨迹，从2000年之前建立的历史基础到当前关于前驱期疾病、进
二十一世纪前二十五年将帕金森病（Parkinson's disease, PD）从一个以运动障碍和多巴胺缺乏为主的综合征转变为一个在临床、遗传和分子维度上定义的异质性多系统疾病。本综述追踪了这些进展的轨迹，从2000年之前建立的历史基础到当前关于前驱期疾病、进展、生物学分类和精准医学的概念。流行病学研究已将PD确立为增长最快的主要神经系统疾病，而对非运动症状的系统性表征已将诊断和研究关注点超越黑质纹状体系统。影像学已从排除性结构磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）发展到定量磁敏感、弥散和分子方法，尽管尚无单一影像学生物标志物能够独立诊断PD。α-突触核蛋白（α-synuclein）基因突变及其作为路易小体和神经突中蛋白质存在的发现，将遗传学、蛋白质聚集和选择性神经元易损性联系起来。种子扩增试验（seed amplification assays, SAA）现已能够在脑脊液中稳健检测病理α-突触核蛋白，并推动了基于生物学的分期提议。同时，针对α-突触核蛋白抗体的阴性II期临床试验揭示了靶点结合、疾病异质性和干预时机方面的挑战。遗传学和细胞生物学已将溶酶体蛋白质稳态，特别是葡糖脑苷脂酶1（glucocerebrosidase 1, GBA1）依赖性通路，置于疾病修饰策略的中心。多巴胺能疗法在症状控制方面仍然极其有效，持续给药系统将其效用扩展到疾病中期和晚期阶段，而细胞替代疗法已通过标准化的多能干细胞来源中脑多巴胺能祖细胞重新进入临床开发。PD研究的下一阶段将较少依赖于单一的统一机制，而更多依赖于整合分子状态、神经元损伤模式、临床表型和个体轨迹，以在正确的生物学阶段选择正确的干预措施。
引言：2000年前建立的基础
现代帕金森病（Parkinson's disease, PD）研究建立在几个关键发现之上：James Parkinson在1817年的精确临床描述、黑质变性和路易小体的鉴定，以及1950年代末至1960年代初纹状体多巴胺严重耗竭的证明。左旋多巴的引入仍是神经病学中最成功的机制导向对症治疗范例之一。到2000年，领域已超越多巴胺缺乏：家族性PD家系中A53T SNCA突变的鉴定以及α-突触核蛋白（α-synuclein）是路易小体主要成分的证明，将罕见遗传形式与最常见表型即散发性PD的神经病理学联系起来。
流行病学：帕金森大流行
PD是第二大常见神经退行性疾病，患病率随年龄急剧上升。全球疾病负担分析显示，1990年至2016年间PD患者人数增加超过两倍。人口老龄化解释了大部分但可能并非全部增长，竞争性死亡率下降、识别改善以及环境和气候变化可能均有贡献。预测表明到2050年将持续急剧上升，使预防和可扩展护理成为迫切优先事项。“帕金森大流行”一词描述了迅速扩大的神经系统负担。
从运动综合征到多系统疾病
运动迟缓伴强直或静止性震颤仍是帕金森综合征的临床核心。然而过去25年中，非运动症状（non-motor symptoms, NMS）已从临床描述边缘移至疾病负担中心。嗅觉减退、便秘、抑郁、疼痛、自主神经功能障碍、认知障碍和睡眠障碍如快速眼动睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder, RBD）可能在运动诊断之前出现，伴随所有疾病阶段，并对生活质量产生极高影响。PD目前被理解为涉及中枢和外周自主神经回路、肠神经系统、嗅觉通路和广泛皮层-皮层下网络的多系统疾病。
前驱期疾病与生物学分期
长前驱期间隔的认识创建了一个概率框架。2024年，两个框架提出了从临床诊断向生物学分类的更激进转变。神经元α-突触核蛋白疾病综合分期系统（neuronal α-synuclein disease integrated staging system, NSD-ISS）结合了病理神经元α-突触核蛋白、多巴胺能神经元功能障碍和临床损害。SynNeurGe标准沿三个轴对个体进行分类：病理α-突触核蛋白（S）、神经变性（N）和致病遗传学（G），随后进行临床特征化（C）。其价值在于将生物学状态与表型分离并实现机制富集试验。局限性包括检测可及性、遗传亚组中不完全敏感性、不确定的纵向转变以及在运动症状出现前识别疾病的伦理后果。
帕金森综合征的影像学
传统结构磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）主要是识别替代或附加病理的工具。过去二十年中，磁敏感加权成像、神经黑色素敏感MRI、弥散指标和定量形态测量改进了黑质小体、黑质和分布性病变模式的显示。机器学习分类器可组合区域指标区分PD、多系统萎缩（multiple system atrophy, MSA）和进行性核上性麻痹，但在精选队列中的高性能不能保证在不同扫描仪、疾病阶段和临床人群中的有效性。多巴胺转运蛋白单光子发射计算机断层扫描（single-photon emission computed tomography, SPECT）和突触前多巴胺能正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）可确定黑质纹状体功能障碍并区分退行性帕金森综合征与许多非退行性模拟疾病，但不能可靠区分PD与非典型退行性帕金森综合征。选择性α-突触核蛋白PET将是决定性突破，但由于低靶点密度、细胞内定位和对构象异构体选择性的需求仍面临技术困难。
进展、轨迹与表型
PD进展是非线性和异质性的。组平均值掩盖了临床上有意义的轨迹：一些患者多年保持相对完好的步态和认知，而另一些则早期出现跌倒、自主神经衰竭或痴呆。发病年龄、基线表型、认知状态、RBD、遗传结构和合并症塑造了进展轨迹。脑优先/身体优先假说提供了一个机制上有吸引力的解释，部分反映了表型异质性。在身体优先模式中，病理可能起源于外周自主神经结构并通过连接的神经通路上行；在脑优先模式中，初始病理可能更不对称且局限于中枢。两种模式应被视为可检验的谱系而非严格二分法。
基因-环境相互作用：农药
职业和居住性农药暴露提供了最强且最可操作的环境信号之一。农业健康研究中，百草枯和鱼藤酮暴露与PD相关；这两种化合物分别映射到实验相关的机制——氧化应激和线粒体复合物I功能障碍。关联可能受易感基因、防护设备和工作实践修饰。在一些西方社会将农药相关PD认定为职业病标志着流行病学证据的重要转化。科学上优先考虑从宽泛类别转向分子特异性、剂量解析的暴露史和基因-环境相互作用模型。
多巴胺能疗法：持续成功与剩余局限
左旋多巴仍是治疗运动迟缓和强直最有效的药物。2000年以来的进展完善而非取代了多巴胺能替代：与脱羧酶抑制剂、多巴胺激动剂、单胺氧化酶B抑制剂和儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂的个体化组合延长获益并减少运动波动。主要概念进展是认识到脉冲式递送对抗进行性缩小的突触前囊泡缓冲能力，这推动了持续长效口服制剂、连续肠道或皮下左旋多巴和阿扑吗啡递送的发展。装置辅助方法如输注疗法和深部脑刺激在选定患者中高度有效，但不减缓或阻止神经变性。
α-突触核蛋白：发病机制与诊断
α-突触核蛋白已成为连接PD遗传学、病理学和生物标志物发展的主导分子。SNCA点突变和位点倍增证明序列改变或剂量增加足以导致疾病。在突触前末梢，生理性α-突触核蛋白参与突触囊泡稳态。病理物种经历构象转换、β-折叠富集、翻译后修饰和组装成寡聚体和原纤维。丝氨酸-129磷酸化在路易小体中高度富集。Braak分期方案提出了路易病理的刻板尾端到头端分布，是概念性突破并刺激了传播假说。种子扩增试验（seed amplification assays, SAA）是PD研究领域最具影响力的诊断进展。脑脊液SAA在许多队列中实现了高诊断性能，在帕金森进展标志物倡议中SAA阳性捕获了生物学异质性并可在许多前驱期参与者中检测到。
疾病修饰：免疫治疗与溶酶体蛋白质稳态
细胞外转移的意义使抗α-突触核蛋白免疫治疗成为合理策略。然而cinpanemab的SPARK试验和prasinezumab的PASADENA试验未达到早期PD的主要临床终点。Prasinezumab的事后分析和开放标签分析在快速进展亚组中产生了信号，构成当前PARAISO试验的假设生成基础。炎症生物学提供了额外靶点。遗传学独立地汇聚于自噬-溶酶体通路。杂合GBA1变异是PD最常见的遗传风险因素之一，平均而言与较早发病和更快认知及运动进展相关。治疗途径包括分子伴侣、底物减少、酶激活剂和基因治疗。
细胞治疗、干细胞模型与类器官
细胞替代展示了当代PD研究的雄心和谨慎。胎儿腹侧中脑移植物证明移植的多巴胺能神经元存活、再支配纹状体并提供长期获益，但随机试验疗效不一并出现移植物诱导的运动障碍。数年后在移植神经元中检测到的路易小体病理提供了宿主向移植物传播的证据。多能干细胞现在允许标准化生产人腹侧中脑多巴胺能祖细胞。个性化自体诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSC）衍生的移植物在一项概念验证病例中显示出存活和氟多巴摄取增加。胚胎干细胞和iPSC衍生产品已进入早期临床测试。患者来源神经元和同源基因校正对照将基因型与细胞表型联系起来，并实现个体化化合物测试。中脑和三维类器官增加了多细胞结构、成熟度和回路背景。
展望：未来25年
到2050年，PD治疗可能在运动症状或基于运动的诊断之前开始。脑脊液或其他体液组织的α-突触核蛋白种子扩增试验识别了PD的关键生物学特征，但不能可靠确定其解剖范围、进展速度或治疗反应。未来分期需结合现代α-突触核蛋白混合PET/MRI成像技术、个体神经病理学、回路功能和纵向结果。临床领域决定性的进展将是一种经证实的能减缓疾病进展的口服治疗，可能在前驱期或早期症状阶段给药。试验可能优先根据遗传风险、α-突触核蛋白生物学和靶向神经通路选择参与者。对症治疗可能通过非穿戴传感器评估、持续药物递送或适应性深部脑刺激变得更加响应日常波动。干细胞衍生移植物可能在选定患者中恢复纹状体多巴胺。患者来源细胞模型如三维类器官可能将个体基因型和暴露与治疗反应联系起来。减少环境风险和广泛获得公共医疗同样重要。未来四分之一世纪的目标是在可能时延迟发病，在生物学定义的群体中减缓进展，并在PD的多系统病程中维持功能。
结论
2000年至2025年间，PD研究从一个主要以临床病理和多巴胺为中心的框架进展到一个异质性、系统性、生物学可测量的疾病的整合观点。领域现能在患者中检测病理α-突触核蛋白物种，定义遗传和溶酶体亚组，在人类细胞中建模患者特异性疾病，并制造用于移植的多巴胺能祖细胞。然而疾病修饰仍是一个至关重要的目标。决定性的下一步是对齐：生物学定义与临床表型对齐，干预机制与可证明的靶点结合对齐，试验持续时间反映PD相关神经变性的时间尺度。过去25年的核心成就不是发现单一最终通路，而是创建了一个能够在未来几十年中将正确患者与其个体疾病阶段的特定靶点相匹配的框架。
