《Journal of Neurology》：Mild cognitive impairment in presymptomatic amyotrophic lateral sclerosis
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背景：肌萎缩侧索硬化（ALS）与额颞叶痴呆（FTD）在临床和生物学上相关，且二者均可能以疾病前驱阶段为先导。在临床发病的ALS患者中亦观察到轻度认知和行为障碍（MCI/MBI）。本研究主要目的为描述症状前ALS中的轻度认知障碍（MCI）。方法：额颞叶相关轻度认
背景：肌萎缩侧索硬化（ALS）与额颞叶痴呆（FTD）在临床和生物学上相关，且二者均可能以疾病前驱阶段为先导。在临床发病的ALS患者中亦观察到轻度认知和行为障碍（MCI/MBI）。本研究主要目的为描述症状前ALS中的轻度认知障碍（MCI）。方法：额颞叶相关轻度认知障碍（MCI-ft）标准要求存在阈下认知表现或认知下降证据，该标准由前驱期FTD、症状前ALS和临床发病ALS中MCI的现有框架改编而来。研究人员在216名Pre-fALS参与者（74名C9ORF72携带者、94名SOD1携带者、20名其他致病变异携带者和28名非携带者）的807次研究访视神经心理数据中描述MCI-ft特征。所有分类均由一名研究神经心理学家审查，必要时进行共识讨论。结果：MCI-ft在一个或多个研究访视中见于15名（20%）C9ORF72携带者、12名（13%）SOD1携带者和3名（%）其他携带者，相比之下非携带者为1名（4%）。多数MCI-ft访视显示语言和执行功能同时受损。MCI-ft状态在评估间波动常见。结论：采用基于阈下认知表现和认知下降的标准，观察到的症状前ALS中MCI-ft频率和时间进程扩展了对该疾病阶段的认识。这些发现有助于指导未来研究评估向临床发病疾病表型转化（phenoconversion）的风险，并有助于疾病预防试验设计。
研究背景方面，肌萎缩侧索硬化（ALS）以运动神经元变性为主要特征，但认知和行为特征常见，部分患者可符合额颞叶痴呆（FTD）诊断，尤其是行为变异型FTD（bvFTD）。典型受累认知域包括语言、字母流畅性和执行功能，淡漠是最常见行为表现，其他行为改变及洞察力丧失也有报道。这些非运动症状在临床发病ALS中归入“ALS额颞叶谱系障碍”（ALS-FTSD），并与生活质量下降、照护者负担增加及医疗决策能力受损相关。随着ALS和FTD遗传病因的发现，研究人员得以研究症状前阶段的神经心理缺陷；已有研究报告未发病C9ORF72携带者字母流畅性和任务启动评分较低，症状前FTD中GRN、MAPT携带者在语言、执行功能和言语流畅性测验中表现较差，且数年随访可见下降。然而，症状前ALS中临床相关认知障碍的频率尚未被描述，已有MCI/MBI框架存在差异，需要更适用于症状前ALS的研究标准。本研究即在此背景下开展，旨在描述症状前ALS中MCI-ft的患病率和时间模式，以扩展对该疾病阶段的理解，并为未来研究表型转化风险和设计疾病预防试验提供依据。
研究人员利用症状前家族性ALS研究（Pre-fALS）数据，纳入216名参与者（74名C9ORF72、94名SOD1、20名其他致病变异携带者、28名非携带者），共807次访视的神经心理数据，采用改编的MCI-ft标准进行描述。研究观察到MCI-ft在C9ORF72携带者中个体水平为20%，SOD1携带者为13%，其他基因携带者为15%，非携带者为4%；访视水平总体为4%。多数MCI-ft访视表现为语言和执行功能同时受损，且MCI-ft状态在评估间波动常见。研究结论认为，该频率和时间进程扩展了对症状前ALS阶段的认识，有助于未来研究表型转化风险和疾病预防试验设计。
关键技术方法概括：研究基于2007年启动的Pre-fALS自然史和生物标志物研究，招募北美地区ALS或FTD遗传风险升高个体；截至2024年5月，216名有神经心理数据者进入分析，包括74名C9ORF72、94名SOD1、20名其他致病变异携带者和28名非携带者，共807次访视。研究人员比较已发表的MCI/MBI框架，改编MCI-ft标准；认知评估包括爱丁堡认知和行为ALS筛查（ECAS）及综合神经心理测验；所有MCI-ft分类由研究神经心理学家（CM）审查，必要时与神经科医师（MB）和神经心理学家（SC）共识讨论；采用R 4.5.0分析。
研究结果如下。基线特征：初始神经心理评估时，SOD1携带者访视数多于其他基因型，但基线年龄、性别和教育程度无差异。MCI-ft标准：通过比较三个已发表框架，研究人员发现认知障碍率不一致；关键差异涉及纳入的认知域、较基线下降的定义、病前IQ作用、无下降的阈下认知表现（subTCP）以及字母流畅性作用；最终MCI-ft标准为单次评估subTCP（低于常模≥2 SD）或较基线下降（≥1.5 SD），且须在两个或以上非重叠的执行功能（包括字母流畅性）、社会认知或语言测验中体现，测验可涵盖相同或不同域。Pre-fALS中MCI-ft描述：数据集包括216名参与者和807次访视，SOD1携带者访视更多，基线年龄、性别、教育无差异。患病率：MCI-ft见于4%的访视（SOD1 4%、C9ORF72 5%、其他基因携带者7%、非携带者1%）；个体水平31/216（14%）在一个或多个访视被分类为MCI-ft（SOD1 13%、C9ORF72 20%、其他基因携带者15%、非携带者4%）。MCI-ft认知特征：35次MCI-ft访视中，89%存在执行功能受损（字母流畅性贡献40%的MCI-ft访视），49%语言受损，6%社会认知受损；ECAS ALS特异性或总分受损贡献37%的MCI-ft访视；孤立subTCP见于46%访视，仅下降见于23%，二者兼有见于31%；多数访视为多域受损（24/35，69%），其余31%为单域受损，最常见执行功能。由于MCI-ft分类随时间波动常见，研究人员以访视水平描述认知特征；ECAS未捕获的损害可由综合测验发现，如动物流畅性、Stroop测验、威斯康星卡片分类测验64项版（WCST）和多语言失语症检查Token测验（MAE Token Test），字母流畅性和波士顿命名测验（BNT）在ECAS未受损时仍可显示损害。算法推导与审查MCI-ft状态比较：算法额外分类23次为MCI-ft，其中22次经共识审查归为MCI-ft不确定，1次归为无损害；不一致原因包括分数接近subTCP或下降截断值（8次）、存在混杂因素（7次）以及BNT天花板效应导致标准化分数下降（8次），后者均归为MCI-ft不确定；提示共识审查有助于提高特异性。MCI-ft标准与Revised Strong Criteria比较：Revised Strong Criteria识别17%（140/807）访视和35%（76/216）个体为认知受损，显著高于MCI-ft标准；MCI-ft识别的27/35（77%）访视也被Revised Strong Criteria捕获，但后者额外分类113次访视，其中MCI-ft标准将100次（88%）归为MCI-ft不确定、10次（9%）归为无损害，余3次仅有ECAS且无损害或下降证据而归为不确定；提示将临床发病ALS标准用于症状前人群可能过度敏感。
讨论部分总结：本研究总体目标是推进对症状前ALS中MCI的理解。研究人员首先使用已发表的前驱期FTD、症状前ALS和临床发病ALS框架评估MCI频率，发现认知障碍率出乎意料地高且不一致，进而分析差异基础并细化第1届国际症状前ALS研讨会提出的框架。最终MCI-ft标准要求在两个或以上非重叠的执行功能（包括字母流畅性）、社会认知或语言测验中存在下降和/或subTCP，并保留“不确定”研究分类，建议尽可能结合共识审查，以解释混杂因素和非正态分布测验的影响，避免仅依据单一认知功能或ECAS分类。该标准强调执行功能、社会认知和/或语言，不纳入记忆和视空间测验；孤立记忆或视空间subTCP者更适合采用阿尔茨海默病相关MCI标准。标准允许无下降证据的subTCP，2 SD截断值可减少非携带者过度分类及将个体“正常”弱项判为MCI-ft的风险。标准要求严格的客观下降定义，病前IQ和主观认知下降（SCD）仅作为次要来源，最多支持MCI-ft不确定；功能能力因证据有限未纳入。基于该标准，MCI-ft见于31名（14%）参与者的35次（4%）访视，且状态波动；C9ORF72和SOD1携带者患病率高于非致病变异携带者，症状前SOD1携带者认知功能此前未见描述，需进一步研究其是否与C9ORF72或散发性ALS不同。多数MCI-ft访视涉及语言、执行和社会认知多域损害，与既往ALS研究一致；字母流畅性基于常模截断的频率在症状前人群中尚无研究。MCI状态在重复评估中波动，原因未明，可能与情绪、疲劳或早期疾病不稳定有关，未来需研究其是否与表型转化风险相关。Revised Strong Criteria识别率更高，可能因其允许仅凭ECAS分类，而MCI-ft将ECAS视为单一测验；63%的MCI-ft访视基于综合神经心理测验而ECAS未受损，提示综合评估补充ECAS的价值。社会认知在MCI-ft中作为独立域；MCI-ft与MBI-ft分开研究有助于理解认知和行为特征是否差异预测ALS或FTD表型转化。研究诊断类别有助于标准化研究和交流，但并非所有个体均进展为FTD；MCI-ft/MBI-ft状态独立于神经丝轻链（NfL）定义，未来可探索二者结合对预测ALS/FTD表型转化风险的作用。
研究结论翻译：该分析基于大量纵向认知数据，使研究人员能够描述症状前ALS阶段MCI-ft的频率和纵向病程，并探索基因型特异性效应。研究结果突显了在ECAS等既定测量之外结合综合神经心理评估以及共识讨论以可靠检测MCI-ft的益处。可靠地将未发病的致病变异携带者判定为存在或不存在MCI-ft，可在适当时向研究参与者清晰传达MCI-ft状态，促进对MCI潜在生物学机制的研究，并有助于评估MCI对未来向临床发病疾病表型转化（phenoconversion）的预后预测价值。提高在ALS/FTD早期识别致病变异携带者的能力，还应有助于未来早期干预试验的入组，这些试验旨在延迟甚至预防向临床发病疾病的表型转化。
