基于多维计算框架解析6PPD调控肺癌进展的动态分子机制与核心靶点

《Cell Biology and Toxicology》：Integrating network toxicology, machine learning and molecular dynamics simulation: Revealing the dynamic molecular mechanism by which 6PPD regulates lung cancer progression

　　摘要抗氧化剂N-(1,3-二甲基丁基)-N'-苯基对苯二胺（6PPD），广泛用于轮胎橡胶生产，及其氧化转化产物6PPD-醌（6PPD-Q），已成为全球分布的新兴城市环境污染污染物，它们可通过大气颗粒物和气溶胶造成人类呼吸暴露，可能损害呼吸系统；此外，研究表明此类暴露与肺癌的发生和发展相关。本研究构建了一个整合网络毒理学、加权基因共表达网络分析（WGCNA）、机器学习、分子对接和分子动力学模拟的多维度计算研究框架，以系统解析6PPD调控肺癌进展的动态分子机制。通过多数据库交叉筛选，确定了6PPD与肺癌之间的35个共有相互作用靶点，并筛选出候选枢纽基因。GO和KEGG分析显示，靶点富集于化学致癌-活性氧和VEGF等癌症相关通路，提示氧化应激可能是核心调控方向。Ridge机器学习预测模型在训练集中达到了1.000的准确率（AUC=0.985），并在两个独立验证数据集中也表现出良好的泛化能力，进一步筛选出CA4、CDC25C和NQO1作为核心生物标志物；三者均在肺癌组织中显著过表达，并表现出良好的肺癌诊断效能。分子对接和100 ns分子动力学模拟显示，6PPD对NOX4（?8.0 kcal/mol）、NQO1（?7.9 kcal/mol）、KDR、CA4和CDC25C具有较强的自发结合能力，与核心靶点形成的复合物在整个模拟过程中基本保持稳定，提示6PPD可通过稳定的分子间相互作用持续结合靶蛋白。轨迹层次聚类分析进一步表明，各复合物的构象动态特征有所不同；其中KDR构象最为稳定，而NQO1和CA4表现出更高的构象多样性。综上所述，本研究结果表明，6PPD可能通过多靶点协同效应参与氧化应激通路激活、DNA损伤、细胞周期调控和肿瘤血管生成，并与肺癌进展相关；本研究为解析环境污染物的致癌分子机制和评估呼吸致癌风险提供了计算路径，核心靶点可能为肺癌的早期预警和干预提供候选分子标志物。