《DARU Journal of Pharmaceutical Sciences》：Association between perioperative statin–ezetimibe therapy and reoperation following arthroscopic rotator cuff repair: A TriNetX database study
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背景：高脂血症（HLD）会损害肌腱愈合，并与关节镜肩袖修复术（ARCR）后翻修风险增加相关。虽然他汀类药物可部分减轻此效应，但残余血脂异常仍可能损害愈合。依折麦布（Ezetimibe）通过抑制肠道胆固醇吸收，在临床前研究中已显示出对肌腱愈合的有利影响。目的：本
背景：高脂血症（HLD）会损害肌腱愈合，并与关节镜肩袖修复术（ARCR）后翻修风险增加相关。虽然他汀类药物可部分减轻此效应，但残余血脂异常仍可能损害愈合。依折麦布（Ezetimibe）通过抑制肠道胆固醇吸收，在临床前研究中已显示出对肌腱愈合的有利影响。目的：本研究评估了与单用他汀类药物治疗及无HLD患者相比，围手术期他汀-依折麦布联合治疗是否与ARCR术后结局改善相关。方法：利用TriNetX研究网络进行了一项回顾性队列研究。接受ARCR的成年患者根据HLD状态和围手术期（±6个月）降脂治疗被分为三个队列：（1）有HLD记录并开具他汀-依折麦布处方者；（2）无HLD或无降脂治疗处方记录者；（3）有HLD记录并开具单用他汀处方者。预先设定队列1与队列2和队列3之间的主要比较。采用倾向性评分匹配（1:1）调整人口统计学和合并症。未对撕裂大小、脂肪萎缩和脂肪浸润的存在进行调整。5年内发生的结果包括翻修肩袖修复术（RCR）、转换为肩关节置换术和二次肩关节镜检查。结果：匹配后，队列1和队列2纳入1,066例患者，队列1和队列3纳入1,114例患者。与无HLD患者相比，他汀-依折麦布治疗的翻修RCR率（5.4% vs. 6.4%；RR 0.853；p=0.358）、转换为肩关节置换术率（RR 1.227；p=0.470）和二次关节镜检查率（RR 0.846；p=0.260）相似。与单用他汀治疗相比，他汀-依折麦布治疗与较低的翻修RCR率（5.6% vs. 8.0%；RR 0.697；p=0.023）和二次肩关节镜检查率（7.3% vs. 9.6%；RR 0.757；p=0.048）相关，而关节置换术率相似（RR 1.261；p=0.400）。结论：在接受ARCR的HLD患者中，围手术期他汀-依折麦布联合治疗与单用他汀治疗相比再手术率更低，且术后结局与无HLD患者相当。这些发现支持进一步研究强化降脂治疗，同时需考虑撕裂大小和脂肪浸润因素。
研究背景与目的
高脂血症（HLD）影响美国约8600万成年人，已被证实不仅驱动心血管疾病，还会通过胆固醇介导的氧化应激、脂肪浸润（FI）和胶原结构破坏等机制损害肌腱愈合。关节镜肩袖修复术（ARCR）是治疗肩袖撕裂（RCT）的标准术式，美国每年施行超过25万例肩袖修复术，其中80%以上为关节镜下完成。然而，ARCR术后再撕裂率高达10%-40%，高龄、较大撕裂尺寸、FI和HLD均与再撕裂风险增加密切相关。既往研究表明，他汀类药物可通过调节环氧合酶-2（COX-2）/前列腺素E2（PGE2）/EP4通路促进肩袖愈合，并将接受ARCR的高脂血症患者的翻修率降低至接近血脂正常患者的水平。但即使在接受他汀治疗的患者中，血脂控制不佳仍会导致更差的预后。依折麦布作为他汀的常用辅助药物，通过抑制肠道胆固醇吸收发挥互补作用。在大鼠肩袖修复模型中，依折麦布联合阿托伐他汀已显示出减少肌腱FI、改善生物力学强度和增强胶原形成的效果。基于上述背景，研究人员利用TriNetX真实世界电子健康记录网络开展本研究，旨在评估与单用他汀治疗相比，他汀-依折麦布联合治疗是否能改善HLD患者ARCR术后5年再手术率，并将其与无HLD或降脂治疗记录的患者进行比较。
研究方法
这是一项回顾性队列研究，数据来源于TriNetX研究网络（截至2026年3月26日访问），该网络整合了来自美国102家医疗机构的超过1.5亿患者的去标识化电子病历。研究纳入接受ARCR（CPT 29827）的成年患者（≥18岁），排除既往有肩袖修复术或肩关节置换术史者。根据HLD状态（ICD-10-CM E78.0-E78.5）和围手术期（术前或术后±6个月内）降脂药物处方记录，将患者分为三个队列：（1）HLD并接受他汀-依折麦布联合治疗组；（2）无HLD或无降脂治疗记录组；（3）HLD并接受单用他汀治疗组。采用1:1贪婪最近邻倾向性评分匹配法（卡钳宽度为0.1个倾向性评分的合并标准差），分别对联合治疗组与无HLD组、联合治疗组与单用他汀组进行匹配。匹配变量包括年龄、性别、体重指数>30、吸烟、2型糖尿病；在联合治疗与单用他汀的比较中还额外纳入心力衰竭、动脉粥样硬化和术前低密度脂蛋白（LDL）。5年内结局指标包括翻修肩袖修复术（RCR）、转换为全肩关节置换术和二次肩关节镜检查。
研究结果
队列识别与匹配
初始共筛选191,031例接受ARCR的患者，最终队列1（HLD+他汀+依折麦布）包含1,117例，队列2（无HLD或降脂治疗）包含59,205例，队列3（HLD+单用他汀）包含25,898例。经1:1倾向性评分匹配后，队列1与队列2各纳入1,066例患者，所有预设匹配变量的标准化均值差（SMD）均<0.10，达到充分平衡；队列1与队列3各纳入1,114例患者，同样实现良好平衡（所有SMD<0.10）。
队列1 vs. 队列2（无HLD或降脂治疗）
5年内，联合治疗组与无HLD组在翻修RCR率（5.4% vs. 6.4%；RR 0.853；95% CI 0.607-1.198；p=0.358）、转换为肩关节置换术率（2.5% vs. 2.1%；RR 1.227；95% CI 0.703-2.141；p=0.470）和二次肩关节镜检查率（7.2% vs. 8.5%；RR 0.846；95% CI 0.632-1.132；p=0.260）方面均无显著差异。
队列1 vs. 队列3（HLD+单用他汀）
5年内，联合治疗组的翻修RCR率显著低于单用他汀组（5.6% vs. 8.0%；RR 0.697；95% CI 0.509-0.953；p=0.023），二次肩关节镜检查率也显著更低（7.3% vs. 9.6%；RR 0.757；95% CI 0.574-0.998；p=0.048）。两组转换为肩关节置换术率相似（2.6% vs. 2.1%；RR 1.261；95% CI 0.734-2.166；p=0.400）。
讨论与结论
本研究发现，围手术期他汀-依折麦布联合治疗与单用他汀治疗相比，ARCR术后5年翻修RCR率和二次肩关节镜检查率显著降低，且术后结局与无HLD或降脂治疗的患者相当。从药理学角度而言，他汀通过肝脏HMG-CoA还原酶抑制降低LDL-C，依折麦布则通过NPC1L1阻断肠道胆固醇吸收，两者产生互补和叠加的LDL-C降低效应。真实世界证据表明，他汀-依折麦布联合治疗达到指南推荐LDL-C目标的概率比单用他汀高29%。在组织层面，高胆固醇通过活性氧激活AKT/FOXO1通路诱导肌腱干细胞的凋亡和自噬，并改变肌腱组织的宏观和超微结构胶原排列，降低肌腱机械强度和弹性。动物研究显示，他汀通过激活COX-2/PGE2/EP4通路增强肩袖愈合，而依折麦布联合阿托伐他汀可减少FI、改善胶原组织并增加骨-腱界面强度。本研究将这些临床前观察扩展至人类ARCR人群，提供了初步临床证据。值得注意的是，本研究结果建立在既往他汀单药治疗文献基础上——Cancienne等发现围手术期总胆固醇>240 mg/dL的患者翻修率显著升高（18.1% vs. 1.9%），而他汀治疗可将翻修率降至与血脂正常患者相近的水平（6.7% vs. 5.9%）；Lee等报告漏服他汀治疗的患者再撕裂率显著高于规律服药者（17.9% vs. 9.9%），提示不完全的血脂控制持续对肌腱愈合产生不利影响。本研究中联合治疗与翻修RCR率降低30.3%（5.6% vs. 8.0%）和二次肩关节镜检查率降低24.0%（7.3% vs. 9.6%）相关，拓展了对强化降脂策略在ARCR术后作用的认识。
研究局限性包括：依赖编码准确性，缺乏撕裂大小、肌腱回缩、Goutallier FI、肌肉萎缩等关键临床信息；药物暴露定义为围手术期处方记录而非确认的药物依从性或持续治疗；无法获取术后血脂值和纵向LDL降低数据；TriNetX不能可靠提供手术侧别信息，可能导致结局误分类；联合治疗组的随访时间显著短于单用他汀组（平均相差约225天），可能造成偏倚。
结论翻译： 在这项大型真实世界研究中，与单用他汀治疗相比，围手术期他汀-依折麦布联合治疗与ARCR术后5年较低的翻修肩袖修复率和二次肩关节镜检查率相关，且术后结局与无HLD或降脂治疗的患者相当。这些发现支持进一步将他汀-依折麦布联合治疗作为ARCR术后结局的潜在可调控因素进行研究。有必要开展前瞻性研究，纳入直接血脂监测、药物依从性、术前撕裂大小和脂肪浸润以及影像学证实的愈合终点，以进一步探讨联合降脂治疗在肌腱愈合中的生物学机制和临床作用。
