去泛素化酶USP3通过稳定NPM1维持染色质稳态并驱动膀胱癌顺铂化疗耐药

《Cell Death & Disease》：USP3 stabilizes NPM1 to sustain nucleosome assembly and promote bladder cancer chemoresistance

　　

摘要

基于顺铂的化疗仍然是治疗晚期膀胱癌（BCa）的基石。然而，化疗耐药性的频繁出现和高复发率构成了严峻的临床挑战。尽管已知核旁蛋白 1（NPM1）能调控染色质稳态和癌细胞存活，但控制其在膀胱癌中稳定性的上游调控机制仍 largely 未被阐明。在此，我们报告去泛素化酶 USP3 在膀胱癌中表达上调，并与不良预后相关。USP3 沉默显著阻碍了体外膀胱癌细胞的增殖和体内异种移植肿瘤的生长，并深刻增敏膀胱癌细胞对顺铂治疗的敏感性；这些效应可被异位 NPM1 表达部分逆转。在机制上，USP3 直接与 NPM1 相互作用，并主动去除其 K48 连接的多聚泛素化，从而稳定 NPM1 以维持核小体组装，进而保护细胞免受 DNA 损伤，证据包括 MNase 消化模式的改变、H3K56ac 水平升高以及 γ-H2AX 信号加剧。临床上，USP3 在膀胱癌组织中显著上调，并与 NPM1 蛋白水平呈正相关。总之，我们的发现揭示了一条新的 USP3-NPM1 信号轴，该轴关键维持染色质稳态并驱动化疗耐药性，这表明靶向 USP3 可能是治疗晚期膀胱癌的一种极具前景的策略。