基于综合计算机辅助药物设计揭示芳萘萜木脂素Cleistanthin A及其衍生物靶向EGFR的分子机制

《Scientific Reports》：Cleistanthin A and diphyllin derivatives as putative EGFR-binding compounds: an integrated computational and biophysical study

摘要

Cleistanthin A（CTA）是一种芳萘萜木脂素糖苷，能够通过多种分子机制表现出抗癌活性。本研究采用综合计算机辅助药物设计（CADD）工作流程，包括靶点预测、分子对接、分子动力学（MD）模拟、结合自由能计算和表面等离子共振（SPR），以鉴定CTA及其衍生物的潜在分子靶点。SwissTargetPrediction鉴定出蛋白激酶为潜在分子靶点。针对可靶向的非小细胞肺癌相关激酶的分子对接显示，CTA及其衍生物对野生型EGFR表现出比厄洛替尼更有利的评分。MD模拟表明了蛋白-配体复合物的稳定性，而分子力学Poisson-Boltzmann（广义Born）表面积（MM/PB(GB)SA）分析确定van der Waals相互作用是ATP结合口袋中结合的主要驱动力。在此药效团中引入苯甲酰酯基团增加了非极性结合能的贡献。SPR证实了CTA、MUC-853、MUC-858、化合物1和化合物2与EGFR-TK的浓度依赖性结合，其中化合物1和MUC-858表现出较低的解离常数（K_D），分别为6.4和9.5 μM。综合而言，这些发现表明芳萘萜木脂素可作为针对EGFR药物发现的潜在骨架，为结构-相互作用提供了见解，有助于合理设计具有更高亲和力和选择性的EGFR结合化合物。