基于机器学习与分子模拟整合计算框架筛选天然产物来源的NaV1.5调节剂：Piperaduncin C的发现

《Scientific Reports》：Identification of a natural product derived NaV1.5 sodium channel modulator through integrated machine learning and molecular modeling

　　

摘要

心房颤动（AF）是最常见的心律失常，电压门控钠通道 NaV1.5 代表了一个关键的治疗靶点。然而，目前可用的钠通道阻滞剂与促心律失常风险相关，这突显了对更安全替代方案的需求。本研究旨在开发一个整合计算框架，以鉴定新型天然产物衍生的 NaV1.5 调节剂。利用来自 ChEMBL 的 1512 个 NaV1.5 抑制剂的经过筛选数据集，采用优化的混合特征选择策略训练了 LightGBM、XGBoost 和随机森林分类模型。使用基于支架的划分和 Matthews 相关系数（MCC）评估模型性能。将优化后的模型应用于对 COCONUT 数据库中的 100,404 种天然化合物进行虚拟筛选。对排名靠前的命中化合物进一步使用了分子对接、100 纳秒分子动力学模拟、MM/GBSA 结合自由能计算以及计算机模拟 ADMET 分析。表现最佳的模型（LightGBM）在外部基于支架的测试集上达到了 0.66 的 MCC。虚拟筛选鉴定了 10 种候选化合物。其中，Piperaduncin C 表现出良好的对接得分，在分子动力学模拟期间具有稳定的相互作用，并且与奎尼丁相比，其预测的结合自由能更有利。ADMET 分析表明，预测的 hERG 风险相对较低，且对 CYP2D6 的抑制作用有限。该整合计算策略将 Piperaduncin C 鉴定为一种潜在的 NaV1.5 调节剂。虽然需要实验验证，但这些发现支持将其视为天然产物衍生的支架，用于进一步的抗心律失常药物开发。