丝虫邻苯二酚-O-甲基转移酶BmMT：一个有前景的新型抗丝虫药物靶点

《Scientific Reports》：Inhibitors for a conserved filarial catechol-O-methyltransferase with potent efficacy against all life-stages of Brugia malayi infection in gerbils

　　**摘要**布鲁盖属（*Brugia*）的丝虫引起淋巴丝虫病，在亚洲和撒哈拉以南非洲地区，有超过3600万人长期患病体弱，8.85亿人面临感染风险。现有药物疗效有限。在此，我们揭示了一种独特的邻苯二酚-O-甲基转移酶（COMT），称为BmMT，该酶在丝虫中保守存在，在秀丽隐杆线虫（*Caenorhabditis elegans*）中具有致死性RNA干扰表型，且在哺乳动物中缺乏同源物。COMT分解代谢邻苯二酚胺类物质，若这些物质在体内积累则对线虫具有致死性。BmMT具有COMT的核心结构和功能特征，但与哺乳动物COMT存在差异。BmMT的三种抑制剂（NSC177383、NSC133100和NSC56410）对马来布鲁盖虫（*B. malayi*）的所有生活阶段均表现出强效活性。这些抑制剂结合在BmMT的邻苯二酚底物结合折叠内，占据超过80%的残基，表明它们阻断了邻苯二酚胺类物质的结合。作为BmMT抑制剂作用机制的原理论证，用NSC56410处理马来布鲁盖虫使邻苯二酚胺类物质水平升高，与通过形态olino介导的BmMT敲低观察到的结果一致。重要的是，用NSC133100（100 mg/kg/天）或NSC56410（10 mg/kg/天）处理感染马来布鲁盖虫的豚鼠，几乎完全消除了所有微丝蚴和成虫。综上所述，这些研究揭示了BmMT作为一个有前景的新分子靶点，其选择性抑制剂可作为可优化的先导化合物，用于发展新型高效的抗丝虫药物。