山羊真皮乳头细胞转录组分析揭示地塞米松抑制毛发生长的炎症调控与胆固醇合成机制

《Scientific Reports》：Altered cellular phenotypes and a limited yet inflammation-focused transcriptional response induced by dexamethasone in caprine dermal papilla cells

摘要

糖皮质激素（GCs）是斑秃（AA）的一线免疫抑制疗法，但在生理条件下却抑制毛发生长和毛发周期。这一矛盾效应的分子基础仍未完全阐明，阻碍了糖皮质激素作为有效脱毛剂的开发与优化。利用转录组数据和免疫荧光染色，我们检测到糖皮质激素受体（GR，由 NR3C1 编码）在山羊真皮乳头细胞（DPCs）体外培养中呈高水平表达。在细胞水平上，高剂量（10^?4 M）地塞米松（Dex，一种合成GC）降低了细胞的代谢活性和增殖能力，增加了呈现凋亡核形态细胞的比例，并使细胞周期向S期偏移，同时G₂期细胞比例下降。在转录组水平上，RNA-seq鉴定出一组有限的373个Dex响应基因，包括经典的GR靶基因（如 FKBP5、PER1、LEP），这些基因与从跨物种ChIP-Atlas数据中鉴定的GR和/或NF-κB p65亚基（RELA）的推定保守靶点高度重叠。上调基因以炎症反应调节因子（如 IL1R2、CD163、PTX3）和完整的胆固醇生物合成通路（从 HMGCS1 到 DHCR24）为特征，而下调基因则包括已充分表征的促炎介质（如 IL6、CXCL8、GROα、HGF）。功能富集分析发现炎症通路（如类风湿性关节炎）和胆固醇合成相关术语均呈显著富集。值得注意的是，方向性富集分析证实，炎症通路主要存在于下调差异表达基因中，而胆固醇合成相关通路则仅与上调差异表达基因相关联。此外，血管发育相关的GO术语也呈显著富集，贡献基因主要由同一组炎症相关介质组成——这一模式在PPI网络中得到再现，其中经典炎症基因（如 CXCL8、IL6、IL1R2、CD163）聚集在单个独立网络中。这些发现表明，炎症相关基因表达是Dex处理的山羊DPCs中占主导地位的转录特征。与血管发育相关术语的同步富集，由相同的炎症相关介质驱动，代表了未来功能研究的一个候选相关因素。这些观察为探索GCs在毛囊（HF）中的作用以及优化基于GCs的脱毛策略提供了基于细胞和转录组数据的见解。