骨密度遗传易感性与椎管狭窄的因果关系——基于孟德尔随机化及UK Biobank的观察性研究

《Scientific Reports》：The relationship between genetic bone mineral density and spinal stenosis: a Mendelian randomization and cohort study

　　

摘要

本研究旨在评估较高骨密度（BMD）的遗传易感性是否与椎管狭窄及原发性腰椎减压手术相关。我们整合了双样本孟德尔随机化（MR）、多变量MR、MRlap、反向MR以及英国生物样本库（UK Biobank）纵向分析。主要暴露指标为UK Biobank后跟估算骨密度（eBMD）；腰椎和全身DXA骨密度作为敏感性暴露指标进行评价。主要结局指标为FinnGen R12椎管狭窄（26,090例病例；353,224例对照），减压手术的全基因组关联研究（GWAS）汇总统计量则基于UK Biobank生成（1,215例病例；155,913例对照）。多变量MR对体质指数（BMI）和身高进行了校正。Cox模型纳入了157,128名具有有效基线后跟eBMD的欧裔UK Biobank参与者。遗传代理的较高后跟eBMD与狭窄相关，且在MR-PRESSO异常值剔除前（OR = 1.097，95% CI：1.01–1.191，p = 0.028）和剔除后（OR = 1.09，95% CI：1.010–1.175，p = 0.026）均成立。最终工具变量包括462个独立SNP，平均F统计量为46.3。在调整BMI和身高后，上述关联仍然持续存在。腰椎骨密度与狭窄的关联更为显著（IVW OR = 1.23，95% CI：1.14–1.33，p < 0.001），但反向MR也显示狭窄易感性与较高腰椎骨密度相关，提示可能存在局部重塑或病灶区域污染。后跟eBMD在MRlap中与减压手术无关联，腰椎骨密度同样无显著差异。观察性分析显示，基线后跟eBMD与新发狭窄存在轻度关联（HR = 1.04，95% CI：1.00–1.09，p = 0.037），但与减压手术无关联。遗传代理的较高骨密度与腰椎狭窄相关，但与减压手术无关。研究结果支持骨骼重塑生物学机制是狭窄易感性的一个促成因素，同时强调手术是下游临床终点。