NYNRIN通过NYN结构域降解TXNIP维持硫氧还蛋白活性保护白血病干细胞

《Nature Communications》：NYNRIN safeguards leukemia stem cells by sustaining thioredoxin activity to maintain redox homeostasis

　　

摘要

白血病干细胞（LSCs）主要依赖线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量，这一代谢特征不可避免地会产生过量的活性氧（ROS）。NYNRIN（NYN结构域和逆转录病毒整合酶蛋白）在LSC样细胞中高表达，且与急性髓系白血病（AML）患者的不良预后相关。遗传学靶向NYNRIN可破坏MLL-AF9和HOXA9/MEIS1驱动的AML模型中LSC样细胞的维持能力及体内致白血病能力，并削弱患者来源LSC样细胞的体内致病变能力。在机制上，NYNRIN作为RNA结合蛋白，通过其NYN结构域直接结合并降解TXNIP mRNA，从而维持硫氧还蛋白（Trx）的活性。NYNRIN的缺失使TXNIP mRNA稳定，导致TXNIP积累，进而破坏Trx介导的氧化还原缓冲，诱导ROS过量产生和线粒体功能障碍，并触发LSC凋亡。值得注意的是，抑制NYNRIN通过破坏Trx介导的ROS清除，降低LSC的凋亡阈值，从而增强维奈克拉的疗效。总之，我们的研究揭示了一条关键的NYNRIN-TXNIP-Trx轴，该轴通过实现高效的ROS清除来保护LSCs。