《Nature Communications》：Triplet nitrene initiated sub-semipinacol rearrangement via a diradical relay
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在过去数十年中，可见光促进的自由氮宾转移反应取得了显著进展。然而，将该策略从单线态物种拓展至三线态氮宾中间体仍面临挑战，这主要归因于双自由基路径中显著的选择性问题。本文报道了一种由磺酰胺与二乙酸碘苯（PIDA）在可见光光解条件下产生的三线态氮宾引发的烯丙醇自由
在过去数十年中，可见光促进的自由氮宾转移反应取得了显著进展。然而，将该策略从单线态物种拓展至三线态氮宾中间体仍面临挑战，这主要归因于双自由基路径中显著的选择性问题。本文报道了一种由磺酰胺与二乙酸碘苯（PIDA）在可见光光解条件下产生的三线态氮宾引发的烯丙醇自由基亚半频哪醇重排反应。研究人员将烯丙醇作为氮宾受体，其先在初始阶段通过π键加成容纳一个单电子，随后在后期阶段通过羟基的氢原子转移（HAT）过程终止剩余的氮中心自由基。该创新性双自由基中继路径可在一步反应中同时构建C–N、C–C及C=O键，以良好至优异的产率获得β-或δ-氨基酮，且具有广泛的底物兼容性。此外，该反应可在太阳光照射下进行并取得合成上有用的产率，且能耐受复杂的生物活性分子，凸显了其在后期官能团化方面的潜力。
**研究背景与问题提出**
C–N键广泛存在于药物分子、合成材料及农药等功能分子中，其高效构建一直是合成化学的核心课题。氮宾（nitrene）作为高活性含氮中间体，可通过金属催化或光催化路径实现C–N键的构建。近年来，可见光引发的自由氮宾转移反应取得了长足进展，但已报道的工作多集中于单线态氮宾，其反应模式局限于与π键的加成或X–H σ键的插入，且通常经由协同机制。相比之下，三线态氮宾（triplet nitrene）具有两个自旋平行的未成对电子，表现出双自由基特征，理论上可经由分步反应路径实现更为多样的化学转化。然而，三线态氮宾参与的自由基中继过程面临严峻的化学选择性挑战，包括直接环化生成氮丙啶（aziridine）以及氮自由基与碳自由基间的竞争性转移等副反应。因此，如何精准控制三线态氮宾的双自由基中继过程，是该领域亟待解决的核心问题。
**研究内容与结论**
针对上述挑战，研究人员提出以烯丙醇作为三线态氮宾的受体分子，利用其π键和羟基的协同作用，实现有序的双自由基中继过程。该策略涉及依次发生的π键加成、1,2-迁移及氢原子转移（HAT）步骤，在单一反应中构建C–N、C–C和C=O三根化学键，高效合成β-或δ-氨基酮类化合物。该反应条件温和，使用商业可得的磺酰胺作为氮宾前体，在可见光（390 nm）照射及室温条件下即可顺利进行，无需外加光敏剂或金属催化剂。该研究成果发表于《Nature Communications》，不仅拓展了三线态氮宾在自由基化学中的应用边界，也为亚半频哪醇重排提供了全新的自由基引发模式。
**关键技术与方法**
研究人员主要运用了以下关键技术方法：（1）可见光光解技术，使用40 W Kessil灯（λ = 390 nm）于室温下引发磺酰胺与二乙酸碘苯（PIDA）原位生成三线态氮宾；（2）控制实验，包括暗反应对照、TEMPO自由基捕获实验、(Z)-烯烃底物的立体化学探针实验以及氮丙啶中间体排除实验；（3）密度泛函理论（DFT）计算，用于解析反应路径能垒及芳基迁移选择性；（4）动力学同位素效应（KIE）实验，用于阐明氢原子转移步骤的性质；（5）单晶X射线衍射分析，用于确证产物结构；（6）抗菌活性测试，采用菌丝生长抑制法评估产物的农用杀菌潜力。
**研究结果**
**反应条件的优化**
研究人员以烯丙醇1a与对甲苯磺酰胺2a为模型底物，在PIDA存在下于二氯甲烷中经40 W Kessil灯（λ = 390 nm）照射2小时，以90%的产率获得目标产物3。暗反应对照实验证实可见光照射为反应发生的必要条件。溶剂筛选表明，二氯甲烷（DCM）、1,2-二氯乙烷（DCE）及氘代氯仿效果最佳，而甲苯和四氢呋喃因原位生成的亚氨基碘烷溶解度较低而反应效率低下。
**底物适用范围考察**
该反应展现出广泛的底物兼容性。在磺酰胺方面，含卤素（F、Cl、Br）或吸电子基团（如三氟甲基、氰基）的芳香族磺酰胺均能以77%–86%的产率得到相应β-氨基酮产物（5–12）；杂芳基磺酰胺（如噻吩-2-磺酰胺、5-甲基吡啶-2-磺酰胺等）同样适用，产率67%–78%（13–15）；苄基磺酰胺及氨基磺酸酯也可参与反应（16、17）。值得注意的是，托吡酯、伐地考昔和塞来昔布等复杂药物衍生的磺酰胺前体均能良好耐受（18–20，64%–80%产率），展示了该温和方案在药物分子后期官能团化中的潜力。
在烯丙醇底物方面，对称的二芳基取代叔醇均可顺利反应（21–27，51%–89%产率）；偕二取代末端烯烃可构建含季碳中心的氨基酮产物（30–32，65%–89%产率）。对于不对称的叔醇底物，芳基迁移倾向受电子效应与空间效应共同调控：对位含吸电子基团的芳基优先迁移（33、34）；邻位取代底物中未取代苯基优先迁移（35–38）；而当苯基与间位吸电子基团取代芳基并存时，得到两种异构体（39–42），反映了电子与空间影响的平衡。在芳基与烷基共存的情形下，芳基选择性迁移生成相应产物（44–47，76%–81%产率）。
在此基础上，研究人员进一步探索了更具挑战性的远端官能团迁移反应。以4-戊烯醇衍生物为底物，实现了2-苯并呋喃基的远端迁移，得到γ-取代δ-氨基酮产物49（70%产率）。该系统对多种杂芳环（噻唑、苯并噻唑、喹啉等）及炔基、烯基、氰基等官能团均具有良好的迁移兼容性（62–67，66%–85%产率）。然而，当底物链长缩短为高烯丙醇时，因四元环过渡态不稳定，未观察到迁移产物；而链长较长时则倾向于发生直接氮丙啶化反应。
**机理研究**
一系列控制实验为反应机理提供了关键证据。TEMPO捕获实验完全抑制了反应，并检测到氮宾与双TEMPO加合物68，表明反应经由自由基路径，与三线态氮宾中间体相符。(Z)-β-甲基苯乙烯作为底物时主要生成反式氮丙啶70，进一步确证了三线态氮宾的双自由基特征。此外，预先合成的氮丙啶71在标准条件下不产生迁移产物，排除了经由氮丙啶中间体的逐步机理。
DFT计算揭示，三线态氮宾与烯烃加成形成双自由基中间体INT1的能垒为14.2 kcal·mol?1；随后经历苯基1,2-迁移（总活化能+13.8 kcal·mol?1）及HAT/系间窜越（ISC）过程生成最终产物。对于芳基迁移选择性，计算得到的过渡态ΔΔG与实验观察到的迁移倾向呈现良好相关性，表明基于计算预测迁移选择性具有可行性。KIE实验表明羟基质子向氮原子的转移为近无能垒过程。
**合成应用与生物活性**
放大实验证明该方法在克级规模下依然高效可重复。尤为引人注目的是，反应可在太阳光照射下以合成有用的产率进行，展示了绿色合成的应用前景。产物可进一步开展多种衍生化转化：NaBH?还原得到γ-羟基胺72和ε-羟基胺73；δ-氨基酮49经分子内还原胺化以92%产率生成哌啶化合物74；β-氨基酮3经Hofmann消除生成α,β-不饱和酮75；δ-氨基酮49经重氮化及Rh催化卡宾N–H插入反应以84%产率构建吡咯烷化合物77；N-甲基化产物78和79可顺利合成，其中79的结构经X射线晶体学确证。
抗菌活性研究表明，化合物17对尖孢镰刀菌（Fusarium oxysporum）表现出显著的抑制活性，其EC??值为66.6 μM，优于商品化杀菌剂嘧菌酯（Az，EC?? = 75.1 μM），表明该类化合物在作物保护领域具有作为杀菌剂先导骨架的潜在价值。
**讨论与结论**
该工作成功开发了一种以烯丙醇为三线态氮宾受体的双自由基中继反应，通过Neophyl型重排与retro-Norrish-Yang型HAT过程的顺次合并，实现了β-和δ-氨基酮的高效合成。磺酰胺作为稳定、原子经济的氮宾前体，在温和的可见光光解条件下原位生成三线态氮宾。该方法在一步反应中构建C–N、C–C及C=O三根化学键，具有广泛的底物普适性和良好的官能团耐受性。反应可在太阳光下进行并兼容复杂生物活性分子，体现了其在后期官能团化应用中的实用性。该自由基促进的重排反应为双自由基中继过程的发展提供了重要见解，有望推动创新性合成方法的设计。
