Graves病合并甲状腺眼病患者全甲状腺切除术后TSH受体抗体异质性轨迹及眼部结局的3年回顾性队列研究

《Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism》：Heterogeneous TRAb trajectories after total thyroidectomy in graves’ disease with thyroid eye disease

　　

背景：Graves病（Graves’ disease, GD）合并甲状腺眼病（thyroid eye disease, TED）患者在全甲状腺切除术后，长期血清学与眼科结局仍未完全明确。
目的：描述术后3年促甲状腺激素受体抗体（TSH receptor antibody, TRAb）轨迹，并识别与持续性TRAb升高相关的因素。
设计：回顾性队列研究。
方法：研究人员纳入2011年至2022年在一家三级中心接受全甲状腺切除术、经眼科医师确诊TED的289例患者。于术前及术后3个月、1年、2年和3年评估甲状腺功能、TSH结合抑制免疫球蛋白（TSH Binding Inhibitory Immunoglobulin, TBII）法测定的TRAb、甲状腺刺激性抗体（thyroid-stimulating antibody, TSAb）及眼科结局。将患者分为立即下降（immediate decline, ID）、延迟下降（delayed decline, DD）或无下降（no decline, ND）。
结果：TRAb中位数由术前33.1（四分位距[interquartile range, IQR]，15.2–40.0）IU/L降至术后3个月7.15（2.66–20.82）IU/L，并降至3年2.29（1.28–10.07）IU/L（所有q < 0.001）。平均临床活动度评分（Clinical Activity Score, CAS）由0.6 ± 1.3降至3个月0.1 ± 0.5，并维持接近零。32例活动性TED患者中，平均CAS由3.8 ± 1.0降至3个月0.4 ± 0.9，至1年全部达到非活动性TED。在主模型中，较大甲状腺重量与ND相关（每增加50 g的比值比[odds ratio, OR]为1.50；95%置信区间[confidence interval, CI]，1.04–2.16；p = 0.031）；在额外校正全身糖皮质激素暴露后亦相关（OR，1.49；95% CI，1.03–2.15；p = 0.036）。然而，在排除TRAb值高于检测报告上限患者的敏感性分析中，该关联并不稳健。
结论：术后TRAb水平总体下降，但呈异质性轨迹，可能反映持续性全身TSH受体自身免疫；然而，在以病程较长、低活动性TED为主的患者中，这些轨迹对预测眼科结局的效用似乎有限。
通俗语言总结：Graves病是一种自身免疫性疾病，免疫系统产生刺激甲状腺的抗体。部分患者还会发生甲状腺眼病，可引起眼部炎症、眼球突出、不适或其他眼部相关问题。全甲状腺切除术即完整切除甲状腺，是Graves病的一种治疗选择，但术后甲状腺相关抗体和眼病的长期变化尚未被充分了解。研究人员研究了289例接受全甲状腺切除术并随访3年的Graves病合并甲状腺眼病患者，在术前和术后检测TSH受体抗体及其他甲状腺相关抗体，并评估眼病活动性及其他眼科表现。总体而言，术后TSH受体抗体水平显著下降，但下降模式在患者间存在差异。部分患者快速下降，部分下降较慢，还有一些患者抗体水平持续升高数年。尽管存在这些差异，随访期间眼病活动性总体较低。术前存在活动性甲状腺眼病的患者，在全甲状腺切除术后1年时均达到非活动性疾病。主分析中较大甲状腺重量与持续性抗体升高相关，但该发现在敏感性分析中不一致，因此应谨慎解释。这些结果提示，术后抗体水平可能反映持续性自身免疫活动，但仅凭抗体模式似乎不能可靠预测甲状腺眼病的病程。因此，全甲状腺切除术后监测患者时，临床眼科评估仍然重要。

研究背景与问题：Graves病（Graves’ disease, GD）是由促甲状腺激素受体抗体（thyroid-stimulating hormone receptor antibody, TRAb）介导的自身免疫病，以甲状腺功能亢进和弥漫性甲状腺肿为特征；约0.5%男性和3%女性一生中可发生GD。甲状腺眼病（thyroid eye disease, TED）是常见甲状腺外表现，约见于40%–60%的GD患者，TRAb参与眼眶炎症和组织重塑。TED可从轻度炎症体征到威胁视力，并遗留持久功能和外观后遗症，因此GD治疗决策常需考虑长期眼科结局。TED临床异质且动态，需用多参数评估：临床活动度评分（Clinical Activity Score, CAS）评估7项临床体征和症状，≥3分通常提示活动性TED；眼球突出反映眼眶组织扩张；眼压（intraocular pressure, IOP）在眼眶充血和眼外肌受累时具有临床意义；眼科手术和放疗需求亦为有临床意义的终点。当前TED管理整合危险因素控制、甲状腺功能正常化、活动期免疫调节及非活动期康复手术，但GD合并TED的最佳根治治疗仍有争议。全甲状腺切除术被提出可减弱自身免疫驱动，并可能持久改变甲状腺激素和甲状腺自身抗体，但既往研究受眼眶病严重度异质、结局定义不同、抗体检测不一及随访不足限制。因此，研究人员开展回顾性队列研究，主要描述全甲状腺切除术后3年TBII法测定的TRAb轨迹，次要描述其他甲状腺相关自身抗体及眼科参数变化，并评估术后持续性TRAb升高的相关临床因素。
研究人员开展的研究及结论与意义：研究人员在韩国首尔三级转诊中心Severance Hospital纳入289例经眼科医师确诊TED并接受全甲状腺切除术、随访至少3年的GD患者，描述术后3年TRAb轨迹及眼科结局。结果显示，TRAb总体显著下降但轨迹异质，眼部活动性总体较低；甲状腺重量与持续性TRAb升高的关联仅具探索性，且在敏感性分析中不稳健；不同TRAb轨迹未伴随TED活动性或结构性眼科结局的临床意义差异。研究意义在于提示术后TRAb水平可反映持续性全身TSH受体自身免疫，但其单独预测TED眼科结局的效用有限，术后仍需重视临床眼科评估。
关键技术方法（不超过250字）：采用回顾性队列设计，样本来源于韩国首尔Severance Hospital三级中心2011年1月至2022年12月接受全甲状腺切除术、经眼科医师确诊TED且随访至少3年的患者；排除非全甲状腺切除、有放射性碘治疗史及术后立即失访者，最终纳入289例。于术前及术后3个月、1年、2年、3年检测甲状腺功能[三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine, T₃）、游离甲状腺素（free thyroxine, fT₄）、TSH]、TBII法TRAb、TSAb、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody, TgAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody, TPOAb），并评估CAS、Hertel眼球突出、IOP及眼科手术/放疗。按TRAb反应分为ID、DD、ND，采用配对检验、Kruskal–Wallis检验、Fisher精确检验、Benjamini–Hochberg错误发现率校正及多因素logistic回归，并行TRAb上限截尾敏感性分析。
研究结果：
患者人口学与基线特征：通过289例基线资料汇总显示，GD诊断时平均年龄31.8 ± 12.6岁，女性82.7%；GD诊断至甲状腺切除中位57.0（25.0–100.0）个月，TED起病至手术40.5（16.0–77.5）个月。基线平均CAS 0.6 ± 1.3、眼球突出19.3 ± 2.8 mm、IOP 15.5 ± 3.4 mmHg；术前TRAb中位33.1（15.2–40.0）IU/L。79.2%行开放全甲状腺切除术，手术相关并发症2.1%，无永久性甲状旁腺功能减退和喉返神经损伤；合并甲状腺癌31.1%，多为临床隐匿的甲状腺微小乳头状癌；术前19.7%接受眼眶放疗、27.3%接受减压手术。
TRAb与眼部结局随时间变化：通过术前及术后各时间点配对比较得出，TRAb中位由33.1（15.2–40.0）IU/L降至3个月7.15（2.66–20.82）IU/L，1年4.26（1.80–12.00）IU/L、2年2.93（1.32–9.55）IU/L、3年2.29（1.28–10.07）IU/L（所有q < 0.001）。平均CAS由0.6 ± 1.3降至3个月0.1 ± 0.5，1年0.1 ± 0.5、2年0.0 ± 0.2、3年0.1 ± 0.4（所有q < 0.001）。32例（11.1%）基线活动性TED（CAS ≥3）患者平均CAS 3.8 ± 1.0，降至3个月0.4 ± 0.9、1年0.1 ± 0.4、2年0.0 ± 0.0、3年0.0 ± 0.0；非活动性TED比例3个月92.3%、1年100%并维持。仅行甲状腺切除术者179例，随访中眼球突出无显著变化，IOP仅在1年（p = 0.049）和2年（p = 0.022）出现名义差异，3年无显著差异（p = 0.559）；活动性TED患者中眼球突出无显著变化，IOP仅轻微变化。
血清学随时间变化：通过纵向检测显示，随访期间甲状腺功能临床稳定；T₃术后下降，fT₄大体稳定并于3年轻度下降，TSH随时间升高。TSAb、TgAb、TPOAb呈右偏分布并以中位数（IQR）总结，术后均发生变化；活动性TED亚组中TSAb、TgAb、TPOAb的纵向变化与总体相似。
TRAb反应组分析：通过按ID（n = 131）、DD（n = 66）、ND（n = 92）分组比较得出，ID组TRAb在3个月内快速下降并维持低水平，DD组3个月后逐渐下降，ND组随访期间持续升高；TBII法TRAb与TSAb均下降，但TSAb下降幅度似较TBII法TRAb轻。各组CAS在最初3个月均早期下降，因多数患者基线眼部活动性低，多个组-时间比较的中位ΔCAS接近零；非活动性TED比例基线已较高，3个月升至97%–99%，1年接近100%，2年全部达到非活动性。单变量比较显示，ND组较ID组眼球突出更大、术前TPOAb更低，糖尿病总体差异经Holm校正后配对比较不显著；探索性阳性分析显示ND组TgAb阳性率低于ID组（21.6% vs 48.7%，Holm校正配对p = 0.008），双阳性率更低（21.7% vs 46.9%，p = 0.027），双阴性率更高（52.2% vs 20.3%，p = 0.003）。多因素logistic回归比较ND与ID+DD显示，较大甲状腺重量与ND相关（每增加50 g，OR 1.50；95% CI 1.04–2.16；p = 0.031），额外校正全身糖皮质激素暴露后OR 1.49（95% CI 1.03–2.15；p = 0.036）；但排除术前TRAb >40 IU/L者（n = 181；ND n = 56）后OR 0.86（95% CI 0.50–1.48；p = 0.597），排除任意时点TRAb >40 IU/L者（n = 178；ND n = 54）后OR 0.79（95% CI 0.44–1.42；p = 0.432），主模型相应估计亦无统计学意义，提示甲状腺重量关联不稳健。
讨论部分总结：讨论指出，全甲状腺切除术后TRAb持续下降在生物学上合理，符合去除甲状腺组织可能减弱持续抗原刺激及下游自身免疫活动的概念；但TRAb下降呈ID、DD、ND等异质模式，原文认为可能反映基线免疫激活、甲状腺抗原负荷、治疗史及甲状腺外免疫持续等因素的综合作用。TgAb和TPOAb下降与术后甲状腺自身免疫减弱一致，而TSAb随时间波动较大，可能反映检测特征和/或甲状腺切除后持续免疫刺激。TBII法TRAb与TSAb分别反映受体结合免疫反应性和功能性刺激活性，术后轨迹可不严格平行；本队列中TSAb下降似较TBII法TRAb轻，原文称该解释仍属探索性。眼科方面，多数患者基线CAS低并持续低；基线活动性TED亚组CAS下降，但鉴于回顾性设计、总体低基线活动及TED起病至手术间隔较长，应作描述性解释，不能视为甲状腺切除术直接改变TED眼科病程的证据。ΔTRAb与ΔCAS仅呈 modest and inconsistent correlation，提示术后血清学改善未必以统一方式转化为临床眼科结局；TED活动还受眼眶局部免疫反应和组织重塑等因素影响。仅行甲状腺切除术者眼球突出和IOP随访变化很小，符合既定眼眶重塑在纤维化和组织扩张后难以逆转的概念，因此甲状腺切除术不应被视为独立眼科治疗，活动期免疫调节、选择性放疗及非活动期康复性眼眶手术仍可能必要。本队列手术并发症少，无永久性甲状旁腺功能减退或永久神经损伤，原文认为与高容量专科中心、围手术期路径及手术技术成熟有关。按术后TRAb反应分层可为描述血清学异质性提供临床可解释框架；ND组持续升高提示可能存在甲状腺外免疫机制驱动的持续全身自身免疫、病程长、治疗抵抗或较高累积自身免疫负荷，但不同TRAb轨迹下非活动性TED比例均很高，组间眼科活动差异有限，因此现有数据未确立TRAb反应类别预测眼科结局或临床相关复发的效用。ND组TgAb阳性率、双阳性率较低而双阴性率较高，原文提出相对TSHR优势血清学表型的假设，但属探索性。多因素模型中甲状腺重量是唯一有统计学意义的协变量，但未校正比较中三组甲状腺重量无显著差异，且排除TRAb上限截尾者后关联未再现，点估计低于无效值，故甲状腺重量发现应视为探索性而非已验证独立预测因素；切除甲状腺重量也不能直接解释为基线甲状腺体积或初始抗原负荷。原文还强调血清学与眼科结局不一致需谨慎解释，持续性术后TRAb升高并不可靠指示持续性TED活动或证明需额外眼科治疗，随访强度和治疗决策应基于综合临床评估和共享决策而非孤立抗体值。局限性包括：回顾性单中心设计限制因果推断并引入选择偏倚；部分患者术前已行眼眶放疗和减压手术，可能反映基线TED更重；电子记录保留检测报告边界，37.4%术前TRAb报告为>40 IU/L并按40 IU/L截尾，甲状腺重量关联在排除上限观察后未再现，限制性完整病例模型ND事件相对协变量较少，可能受检测范围截尾和模型不稳定影响；预设纵向时点未系统获取TED严重度分类及复视、眼睑退缩、兔眼、眼球运动障碍、暴露性角膜病变、威胁视力疾病和疾病特异性生活质量等结局；GD或TED诊断时基线甲状腺体积未系统测量，切除甲状腺重量无法与治疗史、病程和累积自身免疫负荷分离；糖尿病患者少且无患者使用噻唑烷二酮，无法评估药物特异性对TRAb清除或TED表型的影响。
研究结论翻译：在这项接受全甲状腺切除术的GD合并TED患者回顾性队列中，术后3年TBII法测定的TRAb轨迹呈异质性。主分析中较大甲状腺重量与持续性TRAb升高相关，但该关联在针对TRAb上限截尾的敏感性分析中并不稳健，应视为探索性。不同的TRAb轨迹未伴随TED活动性或结构性眼科结局的临床意义差异。术后TRAb水平总体下降，但呈异质性轨迹，可能反映持续性全身TSH受体自身免疫；然而，在以病程较长、低活动性TED为主的患者中，这些轨迹对预测眼科结局的效用似乎有限。