《Therapeutic Advances in Medical Oncology》：Evaluation of clinical outcomes and prognostic factors in patients with metastatic appendiceal adenocarcinoma treated with first-line chemotherapy: A multi-institutional retrospective study
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背景：阑尾腺癌（appendiceal adenocarcinoma, AA）是一种罕见癌症，其特征为黏液组织学、腹膜转移发生率高及预后较好。然而，其化疗疗效和预后因素尚不明确。目的：评估接受化疗的转移性AA患者真实世界临床结局并探索预后因素。设计：回顾性研究
背景：阑尾腺癌（appendiceal adenocarcinoma, AA）是一种罕见癌症，其特征为黏液组织学、腹膜转移发生率高及预后较好。然而，其化疗疗效和预后因素尚不明确。目的：评估接受化疗的转移性AA患者真实世界临床结局并探索预后因素。设计：回顾性研究。方法：研究人员回顾性分析了2005年2月至2023年3月期间接受一线化疗的转移性AA患者的临床病程，并使用多因素分析探索预后因素。结果：在66例可识别患者中，黏液组织学及腹膜转移发生率分别为41%和90%。40例（60.6%）接受奥沙利铂（oxaliplatin, L-OHP）为基础方案联合贝伐珠单抗（bevacizumab, BEV）。中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）为10.9个月，中位总生存期（overall survival, OS）为23.0个月。在41例有靶病灶患者中，缓解率（response rate, RR）为22.0%，疾病控制率（disease control rate, DCR）为87.8%。77.4%患者接受后续化疗。多因素分析显示，原发肿瘤存在、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）体能状态（performance status, PS）≥1、中至大量腹水以及治疗前癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）和糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9, CA19-9）水平升高与较短OS显著相关。按不良预后因素数量（0个 vs. 1–2个 vs. 3–4个）分为三组，OS差异有统计学意义。结论：尽管腹膜转移发生率高且缓解率低，转移性AA患者PFS和OS与常见结直肠癌（colorectal cancer, CRC）患者相当。肿瘤标志物水平升高、原发肿瘤存在、ECOG PS≥1、中至大量腹水为OS不良预后因素。上述风险因素数量可能用于探索性预后分层；但该模型为假设生成性，临床应用前需外部验证。
研究背景方面，阑尾腺癌（appendiceal adenocarcinoma, AA）是一种罕见恶性肿瘤，占胃肠道肿瘤不足1%，具有多种病理亚型，黏液型最常见，并可按组织学分级分为低级别或高级别；高级别与较差生存相关。与结直肠癌（colorectal cancer, CRC）不同，AA更倾向于腹膜转移而较少血行转移，且组织学分级与总生存期（overall survival, OS）相关，但临床行为常与分级不一致，因此AA在组织学和临床上均具有异质性。治疗上，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）和共识指南推荐了治疗策略，但由于缺乏随机III期试验，转移性AA尚无标准化疗方案，日本CRC指南亦无明确推荐，临床实践中常按CRC尤其右侧结肠癌方案治疗。既往针对转移性AA临床特征和化疗结局的研究较少，故研究人员开展本项多机构回顾性研究，以评估一线化疗的真实世界临床结局并探索预后因素。研究发现，尽管腹膜转移比例高、缓解率低，患者PFS和OS与常见CRC患者相当；多因素分析识别出原发肿瘤存在、ECOG PS≥1、中至大量腹水和CEA或CA19-9升高为OS不良预后因素，风险因素数量可探索性区分OS。其意义在于补充罕见病真实世界证据，并提示基于风险因素数量识别高危人群、探索AA特异治疗策略的必要性，但该分层模型仍需外部验证。
关键技术方法方面，研究人员采用多机构回顾性队列设计，纳入2005年2月至2023年3月于Cancer Institute Hospital, Japanese Foundation for Cancer Research和National Cancer Center Hospital接受一线化疗的组织学确诊复发或转移性AA患者，要求无既往化疗且ECOG PS 0–2。研究人员从病历和影像学资料收集临床数据，按实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1评估疗效，采用Kaplan–Meier法和log-rank检验分析时间至事件结局，并以Cox比例风险回归进行单因素分析，将P<0.05变量纳入多因素后退逐步分析；统计使用EZR软件。该部分不超过250字。
结果部分：3.1 队列特征。通过回顾性病历资料纳入66例转移性AA患者，男性33例（50%），中位年龄54岁（范围28–86岁），ECOG PS 0、1、2分别为28例（42%）、33例（50%）、5例（8%）；原发灶切除43例（65%），有靶病灶41例（62%）。黏液型最常见（41%），低分化或印戒细胞型27%，杯状细胞癌14%；腹膜转移90%，肺转移20%，肝转移17%；中至大量腹水21例（32%）。治疗前CEA中位5.0 ng/mL（范围0.3–516.8 ng/mL），>5.0 ng/mL者33例（50%）；CA19-9中位16.8 U/mL（范围1.0–160600 U/mL），>37 U/mL者30例（45%）。组织RAS突变25/56例（45%），BRAF V600E突变4/34例（12%），微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high, MSI-high）1/38例（3%）。一线方案中，L-OHP为基础双药联合BEV 40例（60.6%），含三药方案共5例。结论为队列以黏液组织学和腹膜转移为主，多数患者体能状态较好并接受L-OHP为基础双药联合BEV。
3.2 临床结局。3.2.1 治疗疗效。通过RECIST评估41例有靶病灶患者，完全缓解0例，部分缓解9例（22.0%），疾病稳定27例（65.9%），疾病进展4例（9.8%），未评估1例（2.4%）；缓解率（response rate, RR）22.0%，疾病控制率（disease control rate, DCR）87.8%。中位随访15.5个月（范围1.9–103.1个月），中位PFS 10.9个月（95%置信区间[confidence interval, CI] 7.2–15.2个月），中位OS 23.0个月（95%CI 19.6–35.8个月）。三药方案患者PFS和OS较双药方案有延长趋势，但差异无统计学意义（PFS 25.9个月 vs. 10.9个月，P=0.33；OS 35.7个月 vs. 23.0个月，P=0.92）。53例中41例（77.4%）接受后续化疗。结论为一线化疗DCR较高而RR较低，PFS和OS与常见CRC相近。
3.2.2 生存预后因素。通过单因素Cox分析，治疗前CEA或CA19-9升高与较短PFS显著相关（风险比[hazard ratio, HR] 2.93，P<0.01），因仅此因素显著，未进行PFS多因素分析。OS单因素分析中，ECOG PS≥1（HR 2.16，P=0.03）、原发肿瘤存在（HR 2.16，P=0.02）、中至大量腹水（HR 2.97，P<0.01）、CEA或CA19-9升高（HR 2.50，P=0.01）与较短OS显著相关；BEV使用与较长OS显著相关（HR 0.40，P<0.01）。多因素分析显示，ECOG PS≥1（HR 2.67，P<0.01）、原发肿瘤存在（HR 2.50，P=0.02）、中至大量腹水（HR 3.06，P<0.01）、CEA或CA19-9升高（HR 2.46，P=0.03）为较短OS的独立预后因素；BEV使用在多因素分析中不显著（HR 0.67，P=0.33）。按不良预后因素数量（0个 vs. 1–2个 vs. 3–4个）分层可区分OS：0个 vs. 1–2个HR 4.70，P=0.038；0个 vs. 3–4个HR 17.6，P<0.01。具有3–4个不良预后因素者接受后续化疗比例低于0–2个者（66.7% vs. 100%，P=0.25）。结论为四个基线因素独立预测较短OS，风险因素数量具有探索性分层价值。
讨论部分总结：该多机构回顾性研究显示，转移性AA一线化疗的PFS、OS和DCR与既往回顾性研究总体一致；本队列RR较低，原文认为可能部分与黏液组织学比例较高（该亚型对细胞毒化疗敏感性降低）有关，且AA以腹膜播散为主、靶病灶常有限，RECIST可能未充分反映疾病状态；尽管RR较低，87.8%的DCR提示疾病稳定可能是化疗主要获益。与右侧转移性CRC相似化疗骨架相比，本队列OS相近而RR更低，符合AA较惰性的临床过程。多因素识别出的不良因素反映肿瘤负荷与生存相关；腹水可作为腹膜播散负荷的替代指标，且大量腹水可能限制伊立替康等药物使用。原发肿瘤存在者中大量腹水和低分化腺癌/印戒细胞癌（por/sig）比例更高，不能排除治疗选择偏倚。黏液型相对非黏液型呈较好预后趋势但无统计学意义；por/sig亦非显著预后因素，需更大队列验证。原文提出按风险因素数量分层有助于识别标准右侧结肠癌策略可能不足的高危患者；少风险因素者可考虑全程使用可用药物，多风险因素者转二线比例低，三药FOLFOXIRI（5-氟尿嘧啶、L-OHP和伊立替康联合）加BEV可能为潜在选择，但原文强调样本量小且属推测，腹膜转移患者使用伊立替康需谨慎。原文还指出，鉴于缺乏标准治疗，早期综合基因组分析（comprehensive genomic profiling, CGP）有助于识别可操作突变；KRAS突变黏液型AA呈惰性，GNAS突变与更高腹腔肿瘤负荷和mCRC导向化疗耐药相关，TP53突变更具侵袭性且预后差；AA肿瘤微环境含较少上皮细胞并富集成纤维细胞和巨噬细胞；BRAF V600E突变AA与CRC存在差异，BRAF抑制剂及atezolizumab联合BEV等AA特异策略正在研究。局限包括回顾性探索设计、罕见病导致样本量小、缺乏正式组织学分级、黏液/非黏液不能完全替代生物学行为、低级别黏液病患者可能代表不足、实际给药剂量未系统收集、CGP未全部开展。研究结论（译）：总之，该回顾性分析揭示了日本不可切除AA一线化疗的真实世界临床结局和预后因素。所识别风险因素的数量可能支持探索性预后分层，但该模型为假设生成性，临床应用前需外部验证。鉴于本研究中具有多个不良预后因素的患者预后较差，未来应致力于开发更有效的AA特异治疗策略。
