《Journal of Diabetes Science and Technology》：Real-World Evaluation of a Near-Infrared Spectroscopy–based Noninvasive Glucose Monitoring Device in Adults With Type 2 Diabetes
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肿瘤微环境的复杂异质性（heterogeneity）由多种基质细胞、免疫细胞及肿瘤细胞亚群共同构成，其空间组织模式与细胞间通讯（cell-cell communication）网络直接影响肿瘤进展及治疗应答。本研究整合空间转录组（spatial transcr
肿瘤微环境的复杂异质性（heterogeneity）由多种基质细胞、免疫细胞及肿瘤细胞亚群共同构成，其空间组织模式与细胞间通讯（cell-cell communication）网络直接影响肿瘤进展及治疗应答。本研究整合空间转录组（spatial transcriptomics）与单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）技术，对多例肿瘤样本进行了高分辨率解析。研究人员通过无监督聚类（unsupervised clustering）鉴定了多个具有独特分子特征的细胞亚群，并利用配体-受体（ligand-receptor）相互作用分析构建了肿瘤微环境内的细胞通讯图谱。研究结果显示，特定免疫抑制性亚群（如调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）及M2型肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAMs））在肿瘤核心区显著富集，且其通讯强度与患者不良预后（poor prognosis）显著相关。此外，空间共定位分析（spatial colocalization analysis）揭示了成纤维细胞亚群与耗竭性CD8+T细胞间的邻近互作模式，提示其可能通过特定配体-受体对（如CXCL12-CXCR4）介导免疫逃逸。本研究为理解肿瘤微环境的组织逻辑提供了新视角，并为精准免疫治疗策略的优化提供了潜在生物标志物（biomarkers）及干预靶点。
肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）的异质性是肿瘤发生发展及治疗抵抗的核心驱动因素。传统转录组测序技术虽能揭示组织整体的基因表达变化，却无法解析不同细胞类型在空间位置上的分布及其相互作用。近年来，单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）技术极大提升了对肿瘤细胞异质性的认识，但其固有的组织解离过程丢失了细胞的原位空间信息。空间转录组（spatial transcriptomics）技术则能够在保留组织形态结构的前提下，对组织切片中不同位置的基因表达进行高通量测定，从而弥补了单细胞测序在空间维度上的缺失。然而，如何将这两种技术有效整合，系统性地解析肿瘤微环境中细胞亚群的组成、空间组织模式以及细胞间通讯网络，仍是当前肿瘤生物学研究面临的重大挑战。
针对上述问题，研究人员开展了一项系统的整合性研究。研究人员收集了多例未经治疗的原发性肿瘤手术样本，通过scRNA-seq技术对肿瘤组织中的单细胞转录组进行深度测序，同时利用空间转录组技术对同一批样本的连续组织切片进行空间基因表达谱分析。通过计算生物学方法，研究人员将两种数据进行整合，构建了高分辨率的肿瘤微环境细胞图谱。研究的主要结论包括：第一，肿瘤微环境中存在多个具有不同分子特征的细胞亚群，其中免疫抑制性细胞亚群在肿瘤核心区域显著富集；第二，通过配体-受体（ligand-receptor）相互作用分析，研究人员构建了细胞间通讯网络，发现特定免疫抑制性亚群与肿瘤细胞之间的通讯强度与患者预后显著相关；第三，空间共定位分析揭示了成纤维细胞亚群与耗竭性T细胞之间的空间邻近关系，提示其可能通过特定分子轴介导免疫逃逸。该研究的重要意义在于，将单细胞水平的高分辨率与空间维度的组织原位信息有机结合，为深入理解肿瘤微环境的组织逻辑提供了全新视角，并为开发针对肿瘤微环境的精准免疫治疗策略提供了潜在的生物标志物和干预靶点。
在技术方法层面，研究人员主要运用了以下几项关键技术。首先，利用scRNA-seq技术对肿瘤组织进行单细胞转录组测序，通过无监督聚类（unsupervised clustering）算法鉴定细胞亚群。其次，利用空间转录组技术对组织切片进行空间基因表达谱分析，并通过计算整合算法将单细胞数据映射到空间位置上。此外，研究人员运用了配体-受体相互作用分析算法，基于已知的配体-受体数据库对细胞间通讯进行推断，并采用空间共定位分析（spatial colocalization analysis）评估不同细胞亚群在组织中的空间邻近关系。样本来源为多例原发性肿瘤手术切除标本，所有样本均经病理学确诊。
研究结果部分，研究人员通过以下多个层面的分析获得了重要发现。在“肿瘤微环境细胞亚群鉴定”方面，研究人员通过无监督聚类分析，在肿瘤组织中鉴定出包括肿瘤细胞、多种免疫细胞亚群、成纤维细胞及内皮细胞在内的多个细胞类群，其中免疫抑制性细胞亚群，如调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）和M2型肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAMs），在肿瘤核心区显著富集。在“细胞间通讯网络构建”方面，研究人员通过配体-受体相互作用分析，构建了肿瘤微环境中的细胞通讯图谱，发现免疫抑制性细胞亚群与肿瘤细胞之间的通讯强度显著高于其他细胞类型之间的通讯，且该通讯强度与患者的不良预后显著相关。在“空间组织模式解析”方面，研究人员通过空间共定位分析，发现成纤维细胞亚群与耗竭性CD8+T细胞在空间上存在显著的邻近关系，并进一步鉴定了介导该邻近互作的关键配体-受体对，如CXCL12-CXCR4，提示其可能在免疫逃逸中发挥重要作用。在“临床相关性分析”方面，研究人员将上述分子特征与患者临床数据进行关联分析，发现特定细胞通讯模块的活性与患者的总生存期（overall survival, OS）显著相关，可作为独立的预后预测因子。
在讨论部分，研究人员指出，本研究通过整合单细胞测序与空间转录组技术，系统解析了肿瘤微环境的细胞组成、空间组织及通讯网络，揭示了免疫抑制性微环境形成的潜在机制。研究人员强调，成纤维细胞与耗竭性T细胞之间的空间邻近关系及CXCL12-CXCR4信号轴可能成为新的免疫治疗靶点。同时，研究人员也指出了研究的局限性，包括样本量相对有限以及需要进一步在功能实验中验证所发现的分子相互作用。研究结论部分，研究人员总结认为，整合空间转录组与单细胞测序能够全面解析肿瘤微环境的异质性及细胞通讯网络，所鉴定的关键细胞亚群及通讯模块具有重要的预后价值，并为精准免疫治疗提供了新的理论依据和潜在干预靶点。
