《Clinical Medicine Insights: Cardiology》：Atrial Fibrillation and Subclinical Thyroid Dysfunction: Revisiting an Underrecognized Association - A Narrative Review
亚临床甲状腺疾病（subclinical thyroid disease），定义为促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone, TSH）异常而甲状腺激素水平正常，是一种常见病症，可能是心房颤动（atrial fibrillation, AF）中被低估的致病因素。本叙述性综述总结了关于轻度甲状腺功能障碍如何影响AF风险的现有证据，并基于机制研究、观察性流行病学以及针对亚临床甲状腺功能亢进（subclinical hyperthyroidism）、亚临床甲状腺功能减退（subclinical hypothyroidism）与心脏节律结局的主要指南推荐，强调了临床管理的实践意义。亚临床甲状腺功能亢进与AF风险增加之间存在一致性的关联。提出的机制包括甲状腺激素介导的心脏电生理改变、肾上腺素能敏感性增加，以及心房结构和电重构。目前美国甲状腺协会（American Thyroid Association, ATA）和欧洲甲状腺协会（European Thyroid Association, ETA）的指南支持对高危患者进行治疗，尤其是年龄大于65岁或伴有心血管合并症且TSH低于0.1 mIU/L的患者。相比之下，将亚临床甲状腺功能减退与AF联系起来的证据较弱。尽管传统上认为其与缓慢性心律失常相关，但较新的研究表明AF风险可能存在适度的增加。亚临床甲状腺功能减退的治疗决策更为复杂，最强烈的共识倾向于在TSH超过10.0 mIU/L时进行干预，而较低水平的升高通常需要个体化评估。总体而言，亚临床甲状腺功能障碍，尤其是亚临床甲状腺功能亢进，似乎与AF风险存在有意义的关联，但仍存在重要的证据空白，包括缺乏表明治疗可预防AF的大规模试验数据。由于亚临床甲状腺疾病和AF均随年龄增长而增加，管理应根据年龄、TSH严重程度、心血管风险和合并症进行个体化。
背景
亚临床甲状腺功能障碍是一种常见的临床实体，其特征是在游离甲状腺激素水平正常的情况下，血清促甲状腺激素（TSH）浓度出现异常。正常的血清TSH浓度范围在0.45-4.5 mIU/L之间。然而，必须使用针对特定人群（如健康成人、老年人或按孕期分层的孕妇）制定的实验室参考范围。人们日益认识到这些代谢失衡会显著影响心脏健康，特别是增加心血管疾病和死亡的风险。在老年人群中，亚临床甲状腺功能障碍是心脏相关疾病和死亡率的一个特别强的预测因子。
虽然显性甲状腺疾病与心律失常或瓣膜性心脏病等疾病之间的关联已得到充分证实，但亚临床功能障碍的影响直到最近才成为主要的研究焦点。第三次全国健康与营养调查（NHANES III）近期报告显示，在美国参与者中，亚临床甲状腺功能减退的患病率为4.3%，亚临床甲状腺功能亢进的患病率为3.2%。由于这些甲状腺疾病非常普遍，即使个体心血管风险的轻微增加也会造成巨大的公共卫生负担。在数百万人口中，细微的生理紊乱会转化为可预防的心脏病、中风和死亡的显著增加。心房颤动（AF）是一个重大的全球公共卫生问题。2017年全球疾病负担研究显示，全球有3757万例AF患病病例和305万例新发病例。AF与更高的卒中、心力衰竭、痴呆和死亡风险相关。
甲状腺激素失衡导致心律失常的病理生理机制十分复杂，涉及对心脏电生理的直接作用、血流动力学改变以及自主神经系统的调节。虽然亚临床甲状腺功能亢进与AF之间的关联已得到充分证实，但与亚临床甲状腺功能减退的联系仍不清楚。研究清楚地表明，即使是高正常的甲状腺水平也可能增加房性早搏，从而显著提高亚临床甲亢患者的AF风险。相反，将亚临床甲状腺功能减退与AF联系起来的统计关系和生物学机制仍然知之甚少，并且仍是争论的主题。这篇关于亚临床甲状腺功能障碍和AF的叙述性综述强调了它们之间关联的现有证据，并结合近期专业学会指南，推荐了循证的临床管理方法。
方法
本叙述性综述综合了关于亚临床甲状腺功能障碍与心房颤动（AF）之间关联的现有证据。通过PubMed/MEDLINE、Embase和Google Scholar进行了全面的文献检索，检索时间截至2026年，使用了包括“亚临床甲状腺功能减退”、“亚临床甲状腺功能亢进”、“促甲状腺激素”、“心房颤动”、“心律失常”和“心血管结局”在内的关键词和MeSH术语组合。
检索覆盖了从2000年1月至2026年8月的时间段，这个区间旨在捕捉从标准化NHANES III衍生的TSH参考范围时代到最新的专业学会指南时期。在此窗口期之前的早期里程碑式研究（例如，Sawin等人的原始弗雷明汉心脏研究报告，1994年）通过手动检索予以保留，因为它们对后续的指南推荐持续产生影响，尽管它们不在主要检索区间内。
通过检索策略识别出的标题和摘要经过相关性筛选，随后对可能符合条件的文章进行全文审查。如果研究满足以下条件则被认为符合纳入标准：(a) 是同行评议的原创研究、系统评价或荟萃分析、或由公认的内分泌或心血管专业学会发布的指南/立场声明；(b) 研究对象为成年人类受试者；(c) 报告了生化定义的亚临床甲状腺功能亢进和/或亚临床甲状腺功能减退作为暴露因素，或AF作为结局；(d) 以英文发表且具有可获取的全文。如果研究仅涉及无亚临床分层的显性甲状腺疾病、是病例报告或小型病例系列、或未报告AF特异性或甲状腺功能特异性结局，则将其排除在主要证据综合之外。然而，当仅用于提供地理或临床背景时，会单独引用选定的显性甲状腺疾病研究。
由于这是一篇叙述性而非系统性综述，因此未进行正式的双人复核筛选、PRISMA流程图和定量偏倚风险评估评分。在多个研究解决同一问题时，优先考虑大型多队列荟萃分析和基于人群的队列研究，而非单中心研究；当最新证据与早期报告结果冲突时，优先考虑最新证据，同时保留历史里程碑式研究以提供背景信息。
根据研究是否聚焦于连接亚临床甲状腺功能障碍与AF的机制见解、流行病学关联和临床结局来选择相关研究，包括观察性队列研究、系统评价、荟萃分析以及来自美国甲状腺协会、欧洲甲状腺协会和美国心脏协会等组织的主要指南声明。数据被提取并以定性方式综合到定义、病理生理机制、临床证据和基于指南的管理等主题领域。
讨论
定义与诊断标准
亚临床甲状腺功能减退定义为TSH升高，而游离甲状腺素（FT4）正常。根据NHANES III参考值，在没有甲状腺疾病、甲状腺肿或使用甲状腺药物的研究受试者中，一般人群血清TSH浓度正常范围的上限被指定为4.5 mIU/L。参考范围源自使用特定检测方法和人群（如NHANES III）创建的正态图的95%置信区间，因此因检测方法和人群而异。在缺乏特定人群范围的情况下，研究人员常使用来自类似研究的范围。NHANES III参考值因其经过验证的有效性，成为定义亚临床甲状腺功能亢进和亚临床甲状腺功能减退最常用的标准。这种状态的命名已经发生变化，该状况也被称为“代偿性甲状腺功能减退”、“临床前甲状腺功能减退”和“轻度甲状腺衰竭”。美国甲状腺协会（ATA）与美国临床内分泌医师协会（AACE）共同建立了如上所述的标准化定义，该定义强调了诊断的生化特征，同时认识到可能的临床意义。
亚临床甲状腺功能亢进定义为TSH值降低，而游离甲状腺素（FT4）和游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）值正常。它进一步根据血清TSH水平分为两类。血清TSH轻度降低但可测量值的范围在0.1-0.40 mIU/L之间被归类为I级，而血清TSH明显降低且无法检测到的值则属于II级亚临床甲状腺功能亢进。这一分类在预测风险/获益、采取的治疗措施以及与显性甲状腺功能亢进、AF和其他心脏事件相关的长期预后方面具有重要的临床价值。
心房颤动（AF）是一种室上性快速性心律失常，其特征是心房激动紊乱和心房收缩异常。AF的心电图表现如下：1. R-R间期不规则，2. 无可辨别的P波，3. 不规则的心房激动，可称为颤动波。AF可通过不同设备以多种方式记录：12导联心电图、心律条带、可穿戴心脏事件监测器、心内电图以及现在的直接面向消费者的电子设备。尽管如此，临床医生必须始终目视验证描记图以确立诊断。2010年美国估计有520万成年人受到AF影响，预计到2030年将增至1210万。同时，发病率预计也将从2010年的120万患者增加到2030年的260万。鉴于这种疾病的巨大负担，通过有效的管理策略来解决和最小化可改变的风险因素至关重要。
病理生理机制
甲状腺激素与心脏电生理
甲状腺功能障碍的心血管表现源于三种主要机制：甲状腺激素对心肌细胞的直接作用、其与交感神经系统的相互作用，以及对外周循环能量代谢过程的影响。甲状腺激素通过基因组和非基因组机制影响心血管系统；最有效的甲状腺激素是三碘甲状腺原氨酸（T3）。在基因组基础上，T3与核受体结合，后者与DNA的调控区域相互作用；因此，编码离子通道、收缩蛋白以及钙处理蛋白等心脏成分的基因的表达和转录发生改变。非基因组作用包括T3通过对离子通道和泵的功能特性改变而对心血管血流动力学产生的急性效应。
亚临床甲状腺功能亢进中的机制
即使在亚临床甲状腺功能亢进中观察到的甲状腺激素活性轻度增加，也可能导致心脏严重的致心律失常性改变。两个关键机制是心肌细胞（尤其是在心房和肺静脉）中增强的自律性和触发活动。心脏中肾上腺素能系统的作用因心肌细胞对儿茶酚胺敏感性增加而被增强或放大。甲状腺激素可能通过改变β-肾上腺素能信号传导和下游电生理通路来增强心脏对肾上腺素能刺激的反应性。然而，甲状腺素不会增加儿茶酚胺的水平，后者在甲状腺毒症中通常是正常或较低的。
亚临床甲状腺功能减退中的机制
亚临床甲状腺功能减退与AF之间的关联是违反直觉的，因为甲状腺功能减退传统上与心动过缓相关，而非快速性心律失常。亚临床甲状腺功能减退与AF发展之间的相关性一直存在争议，并且这种关联的机制尚不明确。在他们的系统评价中，Baumgartner等人发现亚临床甲状腺功能减退与AF之间没有显著关系。然而，几项近期研究发现，对于亚临床甲状腺功能减退，AF的风险较小但在统计学上显著。
亚临床甲状腺功能减退可能触发AF的潜在机制包括L型钙通道表达减少、左心室舒张功能受损导致左心房压力和心房牵张增加、主动脉粥样硬化和冠状动脉疾病发生率更高，以及动脉僵硬度增加。心脏组织中的TSH受体允许TSH直接影响心肌细胞电生理。
Rahm等人在一项回顾性单中心队列研究中直接检验了这一假设，结果显示较高TSH分层组的AF患病率显著更高。同步进行的体外实验证实了心脏TSH受体表达，并表明TSH暴露改变了钾通道表达，同时伴有PKAα上调和新生成心肌细胞自发搏动频率增加，这为TSH驱动而非单纯甲状腺激素驱动的致心律失常作用提供了直接的机制支持。另一项研究表明，TSH可以通过修饰钾通道表达直接影响心肌细胞电生理，可能导致心律失常。多项研究已将炎症与AF联系起来，已知C反应蛋白等炎症标志物在甲状腺功能减退中升高。
临床证据
亚临床甲状腺功能亢进与心房颤动
亚临床甲状腺功能亢进已成为心房颤动（AF）的一个重要且潜在可改变的危险因素。尽管不存在明显的甲状腺激素过量，但甲状腺功能的微妙改变可能促进心房电不稳定并增加对AF的易感性。流行病学证据一致表明，亚临床甲状腺功能亢进个体患AF的风险增加，风险的大小因TSH抑制的程度而异。
基于近期队列研究荟萃分析的证据
亚临床甲状腺功能亢进与AF之间关联的最强证据来自于系统评价和荟萃分析，这些研究综合了多项基于人群的研究数据。Singh等人进行的一项系统评价和荟萃分析发现，亚临床甲状腺功能亢进与新发AF风险显著增加相关。这一发现表明与甲状腺功能正常个体相比，AF风险增加了近两倍，为该关联的临床意义提供了有力证据。另一项大规模荟萃分析也证明了亚临床甲状腺功能亢进与AF风险增加相关。在对五项前瞻性队列的荟萃分析中，TSH<0.1 mIU/L和TSH 0.1-0.44 mIU/L组别的AF风险均更高。因此，荟萃分析清楚地证明了亚临床甲状腺功能亢进与AF之间存在强关联。
来自个体里程碑式人群研究的证据
有几项基于人群的研究为亚临床甲状腺功能亢进与AF之间的联系奠定了基础。最早定义两者关联的研究之一是弗雷明汉心脏研究，该研究表明TSH<0.1 mIU/L的患者发生AF的风险是TSH水平正常受试者的三倍。涉及65岁及以上老年患者的心血管健康研究表明，亚临床甲状腺功能亢进与AF的发生相关。Selmer等人进行的涉及586,460名受试者的丹麦人口登记研究支持，表现为TSH水平降低的亚临床甲状腺功能亢进患者发生AF的风险升高，并且风险随着TSH水平的降低而增加。
亚临床甲状腺功能减退与心房颤动
亚临床甲状腺功能减退与AF之间的关联已获得越来越多的认识，这对只有甲状腺功能亢进状态才会导致心律失常发展的传统观点提出了挑战。然而，目前的证据仍不一致。Singh等人报告称，亚临床甲状腺功能减退与新发AF之间存在适度但统计学上显著的关联。尽管与亚临床甲状腺功能亢进观察到的近两倍风险增加相比，19%的相对风险增加看似温和，但考虑到亚临床甲状腺功能减退的高患病率，这代表了一个具有临床意义的发现。此外，Hytting J等人报告称，在急性新发AF患者中，亚临床甲状腺功能减退比甲状腺毒症更常见。
相反，近期数据显示出不同的汇总结果。一项更大规模的已发表研究荟萃分析显示，在调整年龄和性别后，亚临床甲状腺功能减退与新发AF无关。与TSH参考范围3.50至4.49 mIU/L相比，TSH水平在4.5至20 mIU/L之间的亚临床甲状腺功能减退与新发AF无显著关联。另一项研究也未显示亚临床甲状腺功能减退与AF风险增加有任何联系。此外，Selmer等人进行的一项大型丹麦基于人群的队列研究报告称，与甲状腺功能正常个体相比，亚临床甲状腺功能减退患者新发AF的风险显著降低。然而，在考虑随时间变化的甲状腺状态的敏感性分析中，这种关联不再具有统计学意义。鉴于这些不一致的结果，建立亚临床甲状腺功能减退与AF之间的确定性关联仍然具有挑战性。
对矛盾证据的批判性评估
几种方法论上的差异可能有助于解释为什么关于亚临床甲状腺功能减退和AF的研究产生了相互矛盾的结果。首先，亚临床甲状腺功能减退的定义并不统一。其次，研究在AF的测量方式上也存在差异。第三，研究人群的差异也可能导致异质性。第四，大多数可用证据是观察性的，因此不能排除残余混杂和反向因果关系。最后，AF的确定方法在研究间各不相同。综上所述，这些差异可能导致了观察到的研究结果的差异。如果亚临床甲状腺功能减退与AF之间存在关联，那么这种关联可能很小，并且可能仅限于某些群体。
当前专业学会指南
美国甲状腺协会推荐
ATA建议在TSH持续<0.1 mU/L的65岁以上患者以及患有心脏病或具有心血管危险因素、骨质疏松症、未经治疗的绝经后状态或甲状腺功能亢进症状的患者中治疗亚临床甲状腺功能亢进。对于TSH 0.1-0.4 mIU/L的情况，治疗应根据年龄、症状、合并症和患者偏好进行个体化，尤其要考虑老年患者或有AF风险的患者。对于亚临床甲状腺功能减退，ATA/AACE指南建议在TSH>10.0 mIU/L时进行治疗；在TSH 4.5-10.0 mIU/L时，对于有症状、TPOAb阳性、动脉粥样硬化性心血管疾病、心力衰竭或相关危险因素的患者可考虑治疗。与亚临床甲状腺功能亢进不同，AF并未被特别列为治疗指征。
欧洲甲状腺协会指南
ETA的推荐与ATA基本一致。支持治疗亚临床甲状腺功能亢进以降低进展和AF的风险，并就监测和治疗方案提供了额外指导。对于亚临床甲状腺功能减退，ETA在老年人中倾向于更保守的方法，并建议使用年龄特异性的TSH参考范围。在年龄大于80-85岁且TSH≤10 mU/L的患者中，通常首选观察而非甲状腺激素治疗。AF不是主要的治疗考量因素。
美国心脏协会/美国心脏病学会指南
2023年ACC/AHA/ACCP/HRS AF指南建议将甲状腺功能检测作为新发AF初始评估的一部分，但未就亚临床甲状腺功能障碍的治疗提供具体建议。
欧洲心脏病学会指南
2024年ESC AF指南同样建议在新诊断的AF中进行甲状腺功能检测，作为AF-CARE方法的一部分，该方法强调识别和管理相关状况及危险因素。
将证据转化为实践：筛查、监测和管理考量
将指南推荐与临床实践相结合需要一个结构化的、以患者为中心的方法，该方法将甲状腺状态与AF特定的临床决策相整合。对于所有新发AF患者，应获取血清TSH，并在异常时加做反射性游离T4，作为常规评估的一部分。在已确诊的AF中，当AF模式改变或负荷增加、开始使用或剂量递增甲状腺活性药物、或出现功能障碍的临床体征时，应重复检测。服用胺碘酮的患者是一个特殊类别，需要进行基线甲状腺功能检测并每3-6个月进行一次持续监测。对于亚临床甲状腺功能亢进，管理根据TSH水平进行分层。在TSH<0.1 mIU/L时，通常倾向于治疗，特别是在老年人和具有相关心血管、骨骼或症状性危险因素的患者中，AF的存在或显著的AF危险因素构成了明确的治疗指征。首选心率控制使用β受体阻滞剂。选择性心脏复律应初步推迟，因为许多患者在达到甲状腺功能正常状态后会自行恢复窦性心律。此外，当TSH仍受抑制时，导管消融的复发率更高。因此，通常在选择性导管消融前应以恢复甲状腺功能正常为目标。对于TSH水平在0.1-0.4 mIU/L之间的情况，治疗需个体化。对于亚临床甲状腺功能减退，单纯的AF并不是启动左旋甲状腺素治疗的主要指征。在TSH 4.5-10 mIU/L时，治疗依据症状、TPOAb阳性和心血管合并症进行指导，80岁以上患者首选观察。当TSH>10 mIU/L时，无论AF状态如何，均应对所有患者进行治疗。在所有甲状腺功能类别中，抗凝决策应遵循标准的AF血栓栓塞风险评估。对于TSH持续<0.1或>10 mIU/L、胺碘酮诱导的甲状腺疾病或更复杂的情况，应转诊至内分泌科。
证据空白与未来研究方向
随机对照试验证据
当前关于亚临床甲状腺功能障碍和AF证据中最显著的局限性之一是缺乏大规模、设计良好的随机对照试验来检验治疗对心血管结局的影响。尽管已明确亚临床甲状腺功能亢进确实与AF的发生有关，但亚临床甲状腺功能减退的作用仍不确定。需要更大规模、设计良好的试验来阐明这种关联。
具体的未来研究重点
未来的研究应优先考虑进行效能充足的随机试验，测试亚临床甲亢或甲减的治疗是否能减少新发或复发性AF。前瞻性队列和试验应使用标准化的动态或连续心律监测，并按年龄、性别、心血管风险和TSH严重程度进行分层，并评估更长期的结局。还需要更多地理和种族多样化的队列。此外，未来的研究应侧重于识别生物标志物和遗传因素。
结论
亚临床甲状腺功能障碍与心房颤动（AF）之间的联系是一个重要的临床考量，对医疗实践具有广泛影响。大量证据表明亚临床甲状腺功能亢进与AF相对风险增加近两倍相关，并提出了一些电生理和结构性机制；因此，指南支持对高危患者进行治疗。相反，亚临床甲状腺功能减退与AF之间的关联尚无定论，需要采取更细致、个体化的方法。由于这两种情况都代表着重大的公共卫生负担，临床评估应将心血管风险评估与主动的AF筛查相结合。然而，当前的证据基础仍存在显著空白，特别是在治疗亚临床甲状腺功能障碍预防AF的有效性以及风险分层和患者选择的最佳方法方面。需要大型随机对照试验来最终确定治疗益处并为循证实践提供信息。对于临床实践，当前证据得出了几个关键原则。临床医生应保持对甲状腺功能障碍与AF关系的认识，并将甲状腺功能评估纳入心血管评估方案。治疗决策应基于证据并个体化，适当考虑患者因素和偏好。初级保健、内分泌学和心脏病学服务之间的多学科护理协调对于实现最佳患者结局至关重要。未来的研究还应侧重于机制研究和精准医学方法。
