靶向药物时代伴肾脏受累的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的临床特征与治疗结局——一项多中心回顾性观察研究

《Therapeutic Advances in Hematology》：Clinical characteristics and outcome of CLL/SLL patients with renal involvement in the era of targeted drugs

　　

背景：慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma, SLL）是一种克隆性成熟B细胞肿瘤，结外器官肾脏受累罕见。目的：总结经活检证实的CLL/SLL相关肾脏病变的临床及病理特征，并评估靶向联合治疗的疗效。设计：多中心回顾性观察性研究。方法：研究人员从2017年1月至2024年10月期间，在三家中国医学中心连续入组了11例CLL/SLL相关性肾病患者。截至2025年12月31日，通过电子病历和电话随访收集数据。结果：患者中位年龄为58岁（范围40–72岁）。在接受检测的患者中，88.9%（8/9）存在免疫球蛋白重链可变区基因（IGHV）突变，62.5%（5/8）为CLL国际预后指数（CLL-IPI）低危，且未检测到TP53突变。从CLL诊断至肾活检的中位时间为40.7个月（范围：0.2–58个月）。肾活检指征包括蛋白尿（90.9%，10/11）、血尿（54.5%，6/11）、肾功能不全（54.5%，6/11）和肾病综合征（9.1%，1/11）。主要病理类型为肿瘤细胞间质浸润（45.5%，5/11）、膜增生性肾小球肾炎（membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN）（27.3%，3/11）、膜性肾病（membranous nephropathy, MN）（18.2%，2/11）和C3肾小球肾炎（9.1%，1/11）。合并单克隆丙种球蛋白病和冷球蛋白血症的比例分别为27.3%和18.2%。9例患者接受了布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）为基础的治疗方案。CLL/SLL的最佳总缓解率（overall response rate, ORR）为100%，完全缓解（complete remission, CR）率为72.7%。根据2021年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南，肾脏最佳ORR为100%，CR率为36.4%。4例患者在CLL和肾脏评估中均达到CR。截至2025年12月31日，中位随访时间为70.1个月，中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）未达到。≥3级血液学毒性包括中性粒细胞减少症（27.3%）和血小板减少症（18.2%）。常见的非血液学不良事件为COVID-19感染（27.3%）、出血（18.2%）和胃肠道症状（18.2%），均为1–2级。结论：伴肾脏受累的CLL/SLL与有利的IGHV突变谱系相关。间质浸润和膜增生性肾小球肾炎是主要的肾脏病理类型。在这项小型队列中，基于BTKi的方案与良好的血液学和肾脏结局相关。

一、研究背景与研究问题

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种常见的惰性成熟B细胞恶性肿瘤，好发于中老年人群。虽然尸检研究发现约50%–90%的CLL患者存在白血病细胞肾脏浸润，但临床上出现明显肾脏受累表现者相对少见，既往报道在CLL/SLL初诊时仅有7.5%的患者伴有肾功能损害。CLL相关的肾脏损伤机制多样，包括白血病细胞直接浸润、免疫复合物介导的肾小球肾炎以及其他副肿瘤性过程。然而，由于肾脏活检在临床实践中应用有限，导致对CLL/SLL相关肾脏病变的系统性病理学特征认识不足。此前的研究通常仅对重度肾功能不全或肾病范围蛋白尿的患者进行肾活检，使得病理数据的获取存在显著偏倚。此外，随着靶向治疗时代的到来，特别是布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）等新型药物的广泛应用，针对伴肾脏受累CLL/SLL患者的疗效与安全性数据仍然十分匮乏。因此，有必要通过真实世界研究系统总结此类患者的临床病理特征，并评估靶向联合治疗方案的效果。

二、研究方法概述

这是一项多中心回顾性观察性研究，研究人员连续纳入了2017年1月至2024年10月期间来自三家中国三级医院的11例符合条件的CLL/SLL患者。所有患者均经肾活检病理确诊为CLL/SLL相关肾脏病变，并在活检后接受了靶向治疗。数据通过电子病历和电话随访收集，最终随访截止日期为2025年12月31日。研究排除了合并其他恶性肿瘤、临床资料严重不全以及肾功能损伤由造影剂肾病、肿瘤溶解综合征、化疗肾毒性或淋巴结肿大所致梗阻性因素引起的情况。统计学分析采用SPSS 27.0软件，使用Kaplan-Meier法估算无进展生存期（PFS）。

三、主要研究结果

患者特征：共纳入11例患者，其中CLL 7例、SLL 4例。中位年龄58岁（范围40–72岁），女性占54.5%（6/11）。根据CLL国际预后指数（CLL-IPI），62.5%（5/8）的可评估患者属于低危组。88.9%（8/9）的患者存在免疫球蛋白重链可变区基因（IGHV）突变，最常见的片段为IGHV4-34（33.3%，3/9）和IGHV3-7（22.2%，2/9）。荧光原位杂交（FISH）检测显示del(13q14)阳性率为44.4%（4/9），三体12为11.1%（1/9），未检出del(17p)。二代测序（NGS）在7例患者中发现SF3B1、ATM、BCOR、JAK3和MYD88 S219C等基因突变，10例受检患者均未检出TP53突变。27.3%（3/11）的患者血清免疫固定电泳呈IgG-κ型阳性，18.2%（2/11）合并冷球蛋白血症。

基线活检与病理特征：从CLL/SLL诊断至肾活检的中位时间为40.7个月（范围0.2–58个月）。肾活检指征包括蛋白尿（90.9%）、血尿（54.5%）、肾功能不全（54.5%）和肾病综合征（9.1%）。主要病理模式分为四类：淋巴瘤细胞间质浸润（5例）、膜性肾病（MN，2例）、C3肾小球肾炎（1例）和膜增生性肾小球肾炎（MPGN，3例）。浸润的CLL细胞呈现典型免疫表型，共同表达CD5、CD20和LEF1。27.3%的患者合并单克隆丙种球蛋白病，18.2%合并冷球蛋白血症。肿瘤细胞间质浸润的主要临床表现为肾衰竭（80%）和蛋白尿（80%），而MPGN则主要表现为蛋白尿（100%）和血尿（66.7%）。

治疗方案：所有11例患者在病理确诊肾脏受累后启动CLL靶向治疗。9例接受BTKi为基础的治疗方案，其中2例为BTKi单药，5例为BTKi联合抗CD20单克隆抗体，2例为BTKi联合化学免疫治疗。1例C3肾小球肾炎患者接受了固定疗程的维奈克拉联合奥妥珠单抗（obinutuzumab）方案，另1例患者接受了抗CD20单克隆抗体单药治疗。

治疗结局与随访：截至2025年12月31日，中位随访70.1个月（范围18.2–107.5个月），中位PFS未达到。CLL/SLL的最佳总缓解率（ORR）为100%，完全缓解（CR）率为72.7%（8/11）；肾脏最佳ORR同样为100%，CR率为36.4%（4/11）。具体而言，4例患者（P2、P3、P4、P7）在CLL和肾脏评估中均达到CR；4例患者（P1、P8、P9、P10）在CLL达到CR但肾脏仅达部分缓解（PR）；其余3例（P5、P6、P11）在两项评估中均为PR。接受奥妥珠单抗治疗的患者（P2、P4、P9、P10）中位CLL缓解时间和肾脏缓解时间（分别为3.22个月和4.24个月）均短于接受利妥昔单抗（rituximab）治疗的患者（分别为6.07个月和9.53个月），但差异未达统计学意义。

不良事件：≥3级血液学毒性包括中性粒细胞减少症（27.3%，3例）和血小板减少症（18.2%，2例）。1–2级血液学不良事件包括贫血（9.1%）、中性粒细胞减少症（18.2%）和血小板减少症（18.2%）。非血液学不良事件包括COVID-19感染（27.3%）、肺炎（9.1%）、带状疱疹感染（9.1%）、出血事件（18.2%）、恶心（18.2%）、呕吐（18.2%）、发热（9.1%）以及转氨酶和胆红素升高（各9.1%）。

四、讨论与结论

讨论部分指出，CLL相关肾脏疾病可通过多种机制发生，但常规临床实践中很少进行肾脏组织学评估。本研究中患者的中位发病年龄低于文献报道的总体CLL/SLL中位年龄，且大多数患者在CLL诊断后数年才出现肾脏受累，提示CLL相关肾脏损伤可能是独立于全身肿瘤负荷的一种早期表现。病理方面，直接CLL浸润和MPGN是最常见的类型。在靶向治疗方面，BTKi不仅可直接抑制CLL细胞增殖，还可能通过恢复免疫稳态、减少致病性自身抗体产生和过度B细胞活化来减轻肾小球免疫复合物沉积。本队列中所有患者均获得了100%的血液学和肾脏ORR，这很可能得益于个体化、反应导向的联合治疗策略而非单纯的BTKi单药治疗。值得注意的是，部分接受联合方案的患者成功停用了所有抗肿瘤治疗并在随访期间维持稳定缓解。结论部分翻译如下：总之，研究人员描述了一个经活检证实为CLL/SLL相关肾脏受累的小型队列，这些患者表现出异质性的肾脏病理表型。研究结果表明，基于BTK抑制剂的方案联合CD20单克隆抗体（尤其是奥妥珠单抗）可能获得良好的血液学和肾脏应答，补充并扩展了关于CLL/SLL相关肾损伤的现有有限证据。然而，鉴于本队列基线生物学特征较为有利，这些结果应谨慎解读。临床医生应对CLL/SLL患者中无法解释的肾脏异常保持警惕，并实施个体化的多学科管理。