成人温抗体型自身免疫性溶血性贫血（wAIHA）的临床特征、治疗模式与生存结局：一项中国上海三中心回顾性队列研究

《Therapeutic Advances in Hematology》：Clinical features, treatment and outcomes of adult warm autoimmune hemolytic anemia: A multicenter retrospective cohort study

　　

背景：温抗体型自身免疫性溶血性贫血（wAIHA）是一种罕见的自身免疫性疾病，由抗红细胞自身抗体导致溶血和贫血，中国关于其临床特征的研究较少。目的：描述成人wAIHA患者的临床特征，并评估治疗模式、缓解及总体生存（OS）。研究设计：研究人员对2014年1月1日至2024年3月31日在中国上海三家医院因wAIHA住院的成人患者进行了多中心回顾性分析。方法：研究人员分析了wAIHA患者的临床、治疗及生存数据；采用Kaplan-Meier法估计OS，并采用Cox回归分析识别独立预后因素。结果：共纳入202例患者，51.5%为原发性wAIHA，48.5%为继发性wAIHA；诊断时中位年龄分别为59.0岁和56.0岁。原发性患者中94.2%接受糖皮质激素（corticosteroids）作为一线治疗，其中94.6%获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。在56例有复发信息的缓解者中，53.6%经历至少一次复发。有64例患者需要进一步治疗，但仅29.7%接受二线治疗（second-line therapy）。糖皮质激素使用中位持续时间为20.0个月，最常见的糖皮质激素相关并发症为感染和糖尿病。原发性和继发性wAIHA患者诊断后1年生存率分别为91.1%和80.5%。在原发性wAIHA中，年龄≥60岁、存在≥2种合并症及感染性并发症与OS相关（P=0.004、0.019和<0.001）。结论：本研究中，wAIHA以复发性临床病程及二线治疗利用不足为特征，突出表明wAIHA患者管理中存在显著未满足的医疗需求，并提示需要提高临床认识。

研究背景方面，自身免疫性溶血性贫血（AIHA；由自身抗体和/或补体介导红细胞破坏加速所致的获得性溶血性贫血）虽属罕见病，但为较常见的获得性溶血性疾病，年发病率约0.8—3/10万。临床上AIHA分为原发性与继发性，按抗体类型及最适反应温度可分为温抗体型、冷抗体型和混合型，其中温抗体型自身免疫性溶血性贫血（wAIHA；由抗红细胞自身抗体介导、以溶血和贫血为特征的罕见自身免疫病）占60%—70%。wAIHA临床过程差异大，可从无症状或轻症至急性、危及生命的溶血；糖皮质激素为原发性wAIHA一线治疗基石，80%—90%患者有效，但仅约1/3可维持长期缓解，约20%—30%需追加治疗。历史上脾切除为常见二线治疗，后因感染和血栓风险使用下降；目前利妥昔单抗被推荐为原发性wAIHA首选二线治疗，部分重症患者一线联合糖皮质激素；免疫抑制剂或脾切除多保留至三线。继发性wAIHA初始策略通常基于基础病治疗。丹麦和法国人群研究显示wAIHA早期死亡率高，常与卒中及心血管病、基础恶性肿瘤、感染和出血相关；丹麦研究中原发性和继发性wAIHA诊断后第一年死亡率分别为17.3%和30.9%，中位生存分别为9.8年和3.3年。中国wAIHA特征和结局是否与西方国家相似尚不清楚，且中国描述wAIHA的数据稀缺，因此研究人员开展观察性研究，以描述wAIHA患者人口学和临床特征，评估治疗模式、治疗反应和OS，补充现有证据并丰富对wAIHA的认识。

研究人员开展的是多中心回顾性观察性队列研究，纳入2014年1月1日至2024年3月31日在中国上海三家医院住院、至少一次确诊AIHA的成人患者，遵循STROBE报告规范；因疾病罕见，样本量由符合条件患者数决定。研究结论为：wAIHA表现为复发性临床病程、二线治疗利用不足，存在显著未满足医疗需求，并需提高临床认识；其重要意义在于补充中国wAIHA的临床特征、治疗模式及生存结局证据，揭示指南推荐与真实世界实践之间的差异。

关键方法（不超过250字）：多中心回顾性观察性队列，样本为2014年1月1日至2024年3月31日复旦大学附属华山医院、复旦大学附属上海市第五人民医院及上海交通大学医学院附属上海市第一人民医院住院成人wAIHA患者。以ICD-10 D59.1及院内D58.901初筛，按贫血、Coombs试验阳性或阴性但糖皮质激素有效、溶血证据纳入，排除其他溶血病因及冷抗体型/混合型AIHA。电子健康记录结合病历回顾和电话随访收集资料；Coombs试验用微柱凝胶法；按CR、PR、无缓解（NR）及复发、OS定义评估；统计用Kaplan-Meier法、log-rank检验、Logistic回归、Cox回归及Schoenfeld残差检验，R 4.3.1分析。

研究结果如下。共纳入202例wAIHA患者，原发性104例（51.5%），继发性98例（48.5%）；诊断时中位年龄58.0岁，女性58.9%，Coombs试验阴性19例（9.4%）。人口学与实验室特征：原发性与继发性wAIHA诊断时中位年龄分别为59.0岁和56.0岁，女性分别占58.7%和59.2%；Coombs试验阴性分别占11.5%和7.1%。继发性wAIHA贫血更重（P<0.001），红细胞计数、血小板、间接胆红素、补体C3和C4显著更低，其他溶血指标两组相似。继发性wAIHA中，自身免疫病占43.9%，以系统性红斑狼疮（SLE）最多（25例），其次为干燥综合征和结缔组织病；血液病占26.5%，其中侵袭性淋巴瘤占46.2%；感染占13.3%。原发性wAIHA患者的治疗模式、缓解与复发：除6例未治疗或仅接受免疫球蛋白及输血支持外，98例（94.2%）接受治疗，均以糖皮质激素为一线治疗，19例（19.4%）联合免疫球蛋白；18例（18.4%）接受超过60 mg醋酸泼尼松或48 mg甲泼尼龙每日，78例（79.6%）接受该剂量或更低。二线治疗19例，免疫抑制剂10例（52.6%，环孢素最常用）、脾切除7例（36.8%）、利妥昔单抗2例（10.5%）；仅2例进入三线及以上治疗。支持治疗中，31例（29.8%）接受红细胞输注，3例（2.9%）接受血浆置换。可评估治疗反应93例，88例（94.6%）获得CR或PR，其中CR 56例、PR 32例；自治疗开始至CR中位时间66.0天，至PR中位时间14.5天。通过多因素Logistic回归，男性、网织红细胞百分比≥14%及基线合并症少于2种为CR独立预测因素（OR=4.257、5.211和3.913，P=0.032、0.049和0.025）；免疫球蛋白与糖皮质激素联用与CR无显著相关（P=0.647）；泼尼松或甲泼尼龙高于或低于上述剂量切点者CR率及至CR时间无显著差异（P=0.213和0.715），醋酸泼尼松与甲泼尼龙之间亦无显著差异（P=0.599和0.491）。56例有复发信息的PR或CR患者中30例（53.6%）复发，复发中位随访时间17.8个月，可计算间隔者中位复发时间130.0天；通过多因素Logistic回归，网织红细胞百分比≥14%为原发性wAIHA复发的独立危险指标（OR=4.540，95%CI：1.273—16.197，P=0.020）。按指南推荐需转入二线治疗的64例患者中仅19例（29.7%）接受二线治疗；糖皮质激素中位使用20.0个月，64例（61.5%）发生并发症，其中53例为治疗相关并发症，最常见为感染41例和糖皮质激素诱导糖尿病12例；7例（6.7%）发生血栓，包括6例静脉血栓和1例静脉血栓合并肺栓塞，血栓发生时均在接受糖皮质激素治疗，均未预防性抗凝，发生后均接受华法林或新型口服抗凝药。总体生存：中位随访31.6个月，全因死亡率33.7%，原发性wAIHA为31.7%，继发性wAIHA为35.7%。原发性wAIHA最常见死因为感染（21例），其次为溶血性贫血、恶性肿瘤、心血管病等；继发性wAIHA主要死因为基础疾病（19例），其次为感染（9例）等。28例诊断后1年内死亡，其中原发性9例、继发性19例。诊断后1年、3年、5年生存率在原发性wAIHA分别为91.1%、85.7%、79.7%，在继发性wAIHA分别为80.5%、70.1%、64.5%；中位OS在原发性wAIHA为278.3个月，在继发性wAIHA为75.7个月，两组生存时间差异有统计学意义，限制于诊断后前5年的分析亦显示原发性wAIHA OS更长。通过多因素Cox回归，原发性wAIHA中年龄≥60岁、存在≥2种合并症及感染性并发症与OS相关（HR=3.487、2.731和6.672，P=0.004、0.019和<0.001）；血红蛋白<50 g/L虽未达统计学显著（P=0.064），Schoenfeld残差全局检验未发现比例风险假设违背（P=0.538）。复发状态分析中，两组中位OS均不可估计；复发者中位随访27.9个月，未复发者47.8个月，log-rank检验P=0.011；限制于诊断后前5年且分析1年内复发状态时，生存分布差异亦有统计学意义（P=0.038）。

讨论部分总结：原文指出wAIHA为少见自身免疫病，虽可良性但亦可危及生命，中国临床实践中其流行病学和治疗知之甚少。本研究中wAIHA人口学和临床特征与既往其他国家研究总体一致；几乎所有患者接受糖皮质激素，治疗反应率高但超过50%至少复发一次，转入二线治疗不常见，利妥昔单抗使用少，33.7%患者死亡，反映需提高对本病预后认识和干预。系统综述和荟萃分析显示成人wAIHA诊断中位年龄53岁、女性61%，继发性wAIHA占45.1%，以SLE和淋巴瘤最常见；本队列Coombs试验阴性9.4%，补体C3和C4降低，与既往研究相似。与指南和共识一致，原发性wAIHA几乎均以糖皮质激素为一线治疗，19例加用免疫球蛋白；免疫球蛋白通常用于紧急救援或脾切除前临时治疗，缓解率报道30%—40%，本研究中其使用与CR无显著相关，加之费用较高，应谨慎考虑。利妥昔单抗在二线或难治性疾病中可提高缓解率和缓解持续时间；2023年中国AIHA指南发布前，利妥昔单抗被推荐为二线首选，既往版本中二线选择包括利妥昔单抗、脾切除或免疫抑制剂，可根据医师或患者偏好；2023年起重症患者一线可联合糖皮质激素。但利妥昔单抗在中国治疗AIHA属超说明书用药，超说明书使用及患者对该良性疾病认识不足可能促成其少用：本队列无患者一线使用利妥昔单抗，仅2例二线使用；最常见二线治疗为免疫抑制剂，仅7例二线脾切除，反映因创伤性及感染和血栓风险，脾切除在二线中减少。约三分之一患者接受输血，输血患者中位血红蛋白51 g/L。本研究中wAIHA治疗模式似乎不同于其他国家中心，后者通常利妥昔单抗及后续治疗利用率更高。可评估患者中94.6%获得临床缓解，处于既往报道范围上限；男性、网织红细胞百分比≥14%及基线合并症少于2种为CR独立预测因素。网织红细胞作为红细胞前体，反映骨髓造血功能；wAIHA中造血与溶血并存，网织红细胞百分比对治疗反应的影响可能归因于骨髓造血代偿机制。原文认为这是少数探讨原发性wAIHA性别差异与治疗反应关联的研究之一；既往研究提示男性和女性对生物治疗反应不同，抑制免疫功能的免疫治疗在男性中通常较女性更有效，研究人员假设性别间CR差异可能还受激素和遗传因素影响，需进一步研究。原发性wAIHA复发率较高，本研究中53.6%，与报道30%—70%相似；网织红细胞百分比≥14%为复发独立危险因素。中国儿童原发性wAIHA研究提示网织红细胞≥0.161×10¹²/L者早期复发风险更高；病理性骨髓过度造血通过动员幼稚红系原始细胞可能是解释之一。本研究中网织红细胞百分比≥14%同时为CR独立预测因素（OR 5.211）和复发独立危险因素（OR 4.540），可能反映疾病严重度的混杂效应：网织红细胞升高提示骨髓代偿能力强，可促缓解，但常伴更活跃溶血或免疫失调，增加复发风险，因此应结合疾病活动解释，不能仅视为预后良好或不良标志。本研究中治疗有效者糖皮质激素通常每周减10 mg，日剂量降至20 mg后减慢为每2周减5 mg，降至5 mg/d后维持至少3个月；减量或维持治疗期间复发或血红蛋白波动时，增加糖皮质激素剂量或加用二线治疗。指南指出糖皮质激素治疗2—3周无反应、减量期间或之后复发、以及糖皮质激素依赖者可获益于二线治疗；本队列中仅29.7%此类患者接受二线治疗，其余重启或增加糖皮质激素剂量，导致许多患者长期使用糖皮质激素并承担相关并发症风险。利妥昔单抗目前为首选二线治疗；2022年前免疫抑制剂和脾切除亦被推荐为二线治疗。本研究中多数患者对糖皮质激素反应良好，但利妥昔单抗治疗AIHA属超说明书用药，免疫抑制剂有器官毒性且疗效有限，费用和疗效担忧是患者寻求二线治疗的主要障碍；研究医院二线治疗利用不足是否反映中国整体趋势需进一步调查，可能提示wAIHA管理需改进。wAIHA患者血栓风险较高，研究显示11%—20%的AIHA患者发生血栓事件，多为深静脉血栓伴或不伴肺栓塞；目前AIHA血栓预防和管理证据有限，建议对急性溶血加重住院、脾切除或存在其他血栓危险因素者使用预防剂量低分子肝素或口服抗凝药，但疗效尚不明确；一项前瞻性研究正在评估阿哌沙班长期抗凝预防在AIHA患者中的作用（NCT05089227）。原发性与继发性wAIHA的OS不同，继发性wAIHA病程更差，表现为更严重贫血和更高死亡率；瑞典2011—2022年wAIHA研究显示原发性wAIHA中位随访3.7年时中位OS未达到，而继发性wAIHA中位OS为6.0年，与本研相似。本研究中最常见死因为感染，可能与队列中糖皮质激素长期使用有关；年龄≥60岁、存在≥2种合并症及感染性并发症与OS相关，与其他研究一致；血红蛋白<50 g/L虽未达统计学显著，但P=0.064。局限性包括：队列限于住院患者，可能选择病情更重者；样本量小、随访间隔可变可能增加偏倚风险；回顾性研究固有选择偏倚及混杂控制能力有限；事件数少存在过拟合风险，Logistic回归模型EPV>10提示较稳定，Cox模型EPV为8.25仅略低于常规阈值，虽可能带来不确定性但仍提供有用信息，需大队列验证；回顾性研究几乎无法确定感染与免疫抑制强度关系，也无法确定血栓与诊断或复发关系，需前瞻性研究深入探讨。研究结论翻译：这是少数描述中国wAIHA患者特征、治疗模式及结局的研究之一。本研究提供了与世界其他地区相似的wAIHA流行病学。AIHA治疗指南与本研究真实世界实践之间的差异值得关注。需要理解本研究wAIHA治疗决策的原因，并可能提高对现行指南的认识。wAIHA与显著的疾病负担、有限的替代治疗选择、高复发率和高死亡率相关。研究结果突出表明wAIHA患者管理中存在的未满足医疗需求。