别嘌醇治疗痛风成人心肌梗死风险的系统综述与Meta分析

《Diabetes & Vascular Disease Research》：Risk of myocardial infarction in adults with gout treated with allopurinol: A systematic review and meta-analysis

　　

目的：尽管别嘌醇用于降尿酸治疗，但其对心肌梗死风险的影响尚不明确。本研究评估了成人痛风患者中使用别嘌醇与心肌梗死之间的关联。

方法：在PROSPERO注册（CRD420261305257）后开展了一项系统综述和Meta分析（systematic review and meta-analysis）。检索了PubMed、Scopus和Web of Science，检索时间从建库至2026年1月。纳入对象为经确诊痛风的成人观察性研究，这些研究报告了心肌梗死的校正风险比（adjusted hazard ratio, HR），并单独识别别嘌醇暴露。采用基于逆方差随机效应模型（inverse-variance random-effects model）和Paule–Mandel估计量计算合并估计值。通过留一法（leave-one-out）、活动性对照（active-comparator）和Hartung–Knapp敏感性分析评估稳健性。

结果：四项回顾性队列研究符合修订后的纳入标准。在主要随机效应分析中，别嘌醇使用与心肌梗死风险降低相关（HR 0.84；95% CI 0.76–0.94；I² = 0%）。然而，在排除权重最大的研究后（HR 1.04；95% CI 0.79–1.36），在限制于活动性对照时（HR 1.04；95% CI 0.79–1.36），或采用Hartung–Knapp校正后（HR 0.84；95% CI 0.71–1.00），该关联不再具有统计学显著性。

结论：在成人痛风患者中，别嘌醇治疗与心肌梗死风险适度但显著的降低相关。

引言：痛风是全球最常见的炎症性关节病之一，以持续高尿酸血症导致单钠尿酸盐晶体沉积于关节及关节周围组织为特征。其全球负担近几十年来持续增加，患病率估计为1%~4%，男性和老年人中更高。痛风日益被视为与心血管风险升高相关的全身性疾病。别嘌醇是最广泛使用的黄嘌呤氧化酶抑制剂（xanthine oxidase inhibitor），通过降低尿酸生成来预防复发和促进晶体溶解。实验和临床证据提示，黄嘌呤氧化酶抑制可能减轻氧化应激并改善内皮功能，从而可能影响动脉粥样硬化血栓风险。急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）的病理生理涉及慢性炎症、内皮功能障碍和代谢紊乱。高尿酸血症和痛风可能促进促动脉粥样硬化环境，但别嘌醇能否改变痛风成人的心肌梗死风险仍存在争议。因此，本系统综述和Meta分析旨在整合来自回顾性队列研究的校正风险比（HR），评估别嘌醇与心肌梗死的关联及一致性。

方法：本研究为定量、非实验性系统综述和Meta分析，依据PRISMA 2020流程结构，方案预先注册于PROSPERO（CRD420261305257），因仅使用已发表数据无需伦理批准，遵循MOOSE指南。纳入标准依据PICOTS框架：人群为确诊痛风的成人；暴露为别嘌醇且作为单独可识别暴露组；对照为未接受降尿酸治疗、无当前别嘌醇暴露或接受其他降尿酸治疗（如非布司他或苯溴马隆）；结局为心肌梗死作为独立临床结局，复合心血管终点仅在有单独心肌梗死效应估计时纳入；时间需有明确随访期；设计限于观察性分析研究。研究需报告心肌梗死的校正HR及95%置信区间。检索PubMed、Scopus和Web of Science，最终更新于2026年1月21日。标题和摘要由至少四名评审员独立筛选，分歧通过第五位研究者讨论解决，使用Rayyan平台管理。数据提取采用结构化的预试验表格，提取研究特征、参与者人口学、诊断标准、暴露细节和效应估计。两名评审员独立提取，不一致通过协商或第三方解决。HR经对数转换并计算标准误，若原始研究为反向比较则取倒数。优先选择最完全校正模型。

偏倚风险评估采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale, NOS），评估队列选择、组间可比性和结局评估三个领域，总分0~9。统计分析采用随机效应模型，权重按逆方差法分配。异质性用I²统计量量化，>50%为实质异质性，>75%为很高。τ²采用Paule–Mandel估计量计算。因符合条件的研究数量不足，未进行预先计划的亚组分析。稳健性通过留一法敏感性分析、限制于活动性对照的敏感性分析以及Hartung–Knapp调整评估。因研究少于十项，未正式评估发表偏倚。统计分析使用R软件的meta和metafor包完成。

结果：数据库检索共获得273条记录，排除重复后160篇进行标题和摘要筛选，131篇被排除。29篇全文报告中6篇无法获取，剩余23篇评估资格，19篇因非观察性设计（n=7）、合格人群无确诊痛风（n=11）或暴露估计将别嘌醇与其他黄嘌呤氧化酶抑制剂合并（n=1）而被排除。最终纳入四项回顾性队列研究。其中三项使用活动性对照（非布司他或苯溴马隆），一项比较当前别嘌醇暴露与无当前使用。三项研究采用倾向评分匹配队列，一项为医疗保险受益人的痛风限制多变量校正分析。方法学质量评估显示，四项研究均获得NOS满分9分，表明偏倚风险较低。

在主要随机效应分析中，别嘌醇使用与心肌梗死风险降低相关（HR 0.84；95% CI 0.76–0.94；p=0.0018），未检测到统计异质性（I²=0%；τ²=0；Q=2.96；p=0.3983）。但各研究权重不均衡，Singh等2016占总随机效应权重的84.2%。敏感性分析方面，留一法合并HR范围为0.82~1.04。剔除Kang等2021后HR 0.82（95% CI 0.73–0.92），剔除Ju等2020后HR 0.86（95% CI 0.74–0.98），仍具有统计学显著性；剔除Kang等2019后HR 0.86（95% CI 0.73–1.02），不再显著。剔除Singh等2016后，合并估计移至零（HR 1.04；95% CI 0.79–1.36；p=0.7745）。限制于活动性对照的三项研究分析显示，别嘌醇与非布司他或苯溴马隆相比，心肌梗死风险无差异（HR 1.04；95% CI 0.79–1.36；p=0.7745），无异质性（I²=0%）。Hartung–Knapp敏感性分析产生相同点估计但更宽的置信区间（HR 0.84；95% CI 0.71–1.00；p=0.0514），未达到统计学显著性。

讨论：主要分析提示别嘌醇与较低心肌梗死风险相关，但该关联在排除权重最大研究、限制活动性对照或应用Hartung–Knapp调整后不再稳健。生物学上，黄嘌呤氧化酶活性通过产生活性氧促进氧化应激，导致内皮功能障碍、血管炎症和斑块不稳定。实验和临床研究显示黄嘌呤氧化酶抑制可改善内皮功能并降低氧化应激标志物；别嘌醇可能提高一氧化氮生物利用度并减轻血管僵硬。高尿酸血症本身参与全身炎症和NLRP3炎症小体激活，可能放大心血管风险。别嘌醇通过降低血清尿酸和抑制黄嘌呤氧化酶源性氧化应激，可能发挥双重抗炎和抗氧化血管效应。两项韩国队列和香港队列未显示别嘌醇与非布司他或苯溴马隆之间的显著差异；而Singh等2016的痛风限制分析显示别嘌醇风险较低，权重占84.2%。与无当前治疗比较可能更易受指征混杂影响。

相比之下，Mackenzie等开展的ALL-HEART随机试验在年龄≥60岁、既往有缺血性心脏病但无痛风史的患者中，经过平均4.8年随访，别嘌醇未降低非致命性心肌梗死、非致命性卒中或心血管死亡的复合主要终点（HR 1.04；95% CI 0.89–1.21），单独非致命性心肌梗死亦无显著降低（HR 0.97；95% CI 0.78–1.21）。该中性结果与本研究活动性对照和Hartung–Knapp敏感性分析中未显示显著关联相一致，但人群和治疗指征不同。主要分析中未检测到统计异质性，但只有四项研究，I²置信区间较宽，统计同质性不应被解释为临床等价。各研究在对照选择、暴露定义、随访时间、医疗环境和协变量校正方面存在差异。残余混杂和指征混杂仍是重要关切。临床上，不应将别嘌醇作为专门预防心肌梗死的用药；别嘌醇仍适用于降尿酸和痛风管理，其心血管效应仍不确定。

局限性：第一，仅四项回顾性队列研究符合修订后的纳入标准，限制了精确性，且无法可靠评估发表偏倚、Meta回归和亚组效应。第二，主要合并估计受Singh等2016主导，剔除该研究后估计移至零。第三，对照选择不同，活动性对照敏感性分析未识别出关联，提示对照选择影响了合并结果。第四，Hartung–Knapp置信区间跨越零，表明小证据基础带来的不确定性。第五，所有纳入研究均为观察性，易受残余混杂、暴露错分和行政编码导致的结局错分影响。因此，主要分析的统计学显著估计应被解释为关联而非因果保护效应。

结论：本系统综述和Meta分析纳入四项回顾性队列研究，在主要随机效应分析中发现别嘌醇使用与成人痛风患者心肌梗死风险降低相关（HR 0.84；95% CI 0.76–0.94）。然而，在排除权重最大的研究、限制于活动性对照或应用Hartung–Knapp调整后，该关联不再具有统计学显著性。现有证据提示一种可能但方法学上脆弱的关联，不能确立因果性心脏保护效应。未来需要更多活动性对照研究，要求确诊痛风、明确别嘌醇暴露，并将心肌梗死作为独立结局报告。