《Therapeutic Advances in Respiratory Disease》：BMP2 may be a promising biomarker for COPD
编辑推荐：
背景：尽管慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）具有沉重的疾病负担，但便捷且特异的COPD生物标志物仍然缺乏。目的：探讨COPD患者血浆骨形态发生蛋白2（bone morphogenetic
背景：尽管慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）具有沉重的疾病负担，但便捷且特异的COPD生物标志物仍然缺乏。目的：探讨COPD患者血浆骨形态发生蛋白2（bone morphogenetic protein 2, BMP2）水平以及BMP2对COPD的诊断价值。设计：一项单中心、横断面观察性研究。方法：前瞻性招募91例COPD患者和51例健康受试者，分别设为COPD组和对照组。检测所有受试者血浆BMP2水平。分析BMP2与其他临床指标之间的相关性。采用logistic回归分析识别COPD的危险因素。采用ROC曲线评估BMP2对COPD的诊断价值。结果：COPD组血浆BMP2水平高于对照组（P < 0.001）。将COPD组分为COPD急性加重（acute exacerbation of COPD, AECOPD）组（n=59）和稳定期COPD（stable COPD, SCOPD）组（n=32）。SCOPD组血浆BMP2水平高于AECOPD组（P < 0.001）。此外，在对照组和COPD组中，血浆BMP2水平与PEF、FEF25、FEF50、FEF75和DLCO呈负相关（P < 0.05）。在COPD组中，血浆BMP2与FEV1/FVC、FEV1%pred、FEF25、FEF50和FEF75呈正相关（P < 0.05）。重要的是，logistic回归分析显示BMP2是COPD的独立危险因素（校正后OR = 1.115，95% CI：1.065–1.166，P < 0.001）。此外，BMP2区分COPD组与对照组的AUC为0.763（95% CI：0.686–0.839，P < 0.001），区分AECOPD组与SCOPD组的AUC为0.722（95% CI：0.610–0.834，P < 0.001）。结论：COPD患者血浆BMP2水平升高。此外，BMP2是COPD的独立危险因素，对COPD具有辅助诊断价值。因此，BMP2可能是COPD的一种有前景的生物标志物。
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一种常见的进展性呼吸系统疾病，以持续气流受限为核心特征，目前已成为全球第三大死因。据预测，到2050年全球COPD患者数量将达到6亿，累计经济负担高达40万亿美元，给公共卫生和社会经济带来巨大压力。目前COPD的诊断和监测主要依赖肺功能检查，然而该检查结果易受患者配合程度影响，对认知功能障碍患者难以实施，且在基层医疗机构中普及率不足，导致约70%的COPD患者未能得到及时诊断或诊断延迟。此外，COPD急性加重（acute exacerbation of COPD, AECOPD）会加速肺功能恶化、损害生活质量并增加死亡风险，但目前AECOPD的诊断主要依据患者主观症状，存在显著的个体差异，容易造成误诊和漏诊。因此，寻找客观、简便的生物标志物，对于COPD的早期诊断、个体化治疗和急性加重风险评估具有重要临床价值。骨形态发生蛋白2（bone morphogenetic protein 2, BMP2）是转化生长因子β（transforming growth factor β, TGF-β）超家族成员，既往研究提示BMP2可抑制气道纤毛、促进气道鳞状化生，从而可能通过加重气道重塑和损害气道屏障功能而促进COPD进展。然而，BMP2能否作为COPD的生物标志物尚不清楚。本研究旨在探讨COPD患者血浆BMP2水平及其对COPD的诊断价值。
研究人员在昆明医科大学第一附属医院开展了一项单中心、横断面观察性研究，于2024年1月至2025年1月前瞻性招募了91例COPD患者和51例健康对照者，分别设为COPD组和对照组，并将COPD组进一步分为稳定期COPD（stable COPD, SCOPD）组（n=32）和AECOPD组（n=59）。研究检测了所有受试者的血浆BMP2水平，分析了BMP2与人口学特征、血液学指标及肺功能指标的相关性，采用logistic回归分析评估COPD的独立危险因素，并通过受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线评价BMP2对COPD的诊断价值。结果显示，COPD组血浆BMP2水平显著高于对照组（158.48 ± 16.97 vs. 144.98 ± 8.76 ng/mL, P < 0.001），且SCOPD组高于AECOPD组（P < 0.001）。相关分析发现，在对照组和COPD组联合分析中，BMP2与PEF、FEF25、FEF50、FEF75及DLCO呈负相关；在COPD组中，BMP2与FEV1/FVC、FEV1%pred、FEF25、FEF50、FEF75呈正相关。多因素logistic回归分析显示，BMP2是COPD的独立危险因素（校正后OR = 1.115, 95% CI: 1.065–1.166, P < 0.001）。ROC曲线显示，BMP2区分COPD组与对照组的AUC为0.763（95% CI: 0.686–0.839），区分AECOPD组与SCOPD组的AUC为0.722（95% CI: 0.610–0.834）。这表明BMP2可能作为COPD的辅助诊断生物标志物，并对COPD的识别和分期提供参考价值。
为开展研究，研究人员采用的主要技术方法包括：使用定量酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）检测血浆BMP2浓度；通过肺功能检查获取FEV1/FVC、FEV1%pred、PEF、FEF25、FEF50、FEF75和DLCO等指标；统计学方法涵盖独立样本t检验、单因素方差分析（ANOVA）、Mann-Whitney U检验、Kruskal-Wallis检验、卡方检验、Pearson/Spearman相关分析、单因素及多因素logistic回归分析以及ROC曲线分析。样本来源于昆明医科大学第一附属医院体检中心、门诊及住院病房。这些方法为评估BMP2与COPD的关系提供了可靠的统计学支撑。
研究结果部分包含以下四个方面的发现：
（1）受试者人口学特征、血浆BMP2水平和临床指标比较。三组（对照组、SCOPD组、AECOPD组）之间的性别、年龄和体质指数（BMI）差异均无统计学意义；而吸烟状态、吸烟指数、BMP2、AST、TBIL、TG、FEV1/FVC、FEV1%pred、PEF、FEF25、FEF50、FEF75和DLCO差异有统计学意义。事后比较显示，SCOPD组和AECOPD组血浆BMP2水平均高于对照组，且SCOPD组高于AECOPD组；COPD组总体高于对照组。按吸烟状态分层后，COPD非吸烟组和COPD吸烟组的BMP2水平分别高于相应的对照组，且COPD非吸烟组高于COPD吸烟组。
（2）BMP2与其他指标的相关性。在对照组和COPD组联合分析中，血浆BMP2与PEF（r = ?0.165, P = 0.049）、FEF25（r = ?0.241, P = 0.004）、FEF50（r = ?0.281, P < 0.001）、FEF75（r = ?0.221, P = 0.008）和DLCO（r = ?0.186, P = 0.027）呈负相关；在COPD组中，BMP2与FEV1/FVC（r = 0.253, P = 0.016）、FEV1%pred（r = 0.390, P < 0.001）、FEF25（r = 0.277, P = 0.008）、FEF50（r = 0.270, P = 0.010）和FEF75（r = 0.242, P = 0.021）呈正相关，并与吸烟指数（r = ?0.250, P = 0.017）、性别（r = ?0.254, P = 0.015）、嗜酸性粒细胞计数（EOS）（r = ?0.238, P = 0.023）和血红蛋白（Hb）（r = ?0.306, P = 0.003）呈负相关。
（3）COPD危险因素的logistic回归分析。单因素logistic回归显示，BMP2（OR = 1.088, 95% CI: 1.049–1.128）、吸烟指数（OR = 1.034, 95% CI: 1.013–1.056）、AST（OR = 0.946, 95% CI: 0.905–0.989）、总胆固醇（TC）（OR = 0.629, 95% CI: 0.403–0.983）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）（OR = 0.575, 95% CI: 0.346–0.957）与COPD显著相关。将单因素分析中P < 0.05的变量以及年龄和性别纳入多因素模型后，结果显示BMP2（校正后OR = 1.115, 95% CI: 1.065–1.166, P < 0.001）和吸烟指数（校正后OR = 1.045, 95% CI: 1.015–1.075, P = 0.003）是COPD的独立危险因素，而AST（校正后OR = 0.947, 95% CI: 0.900–0.996, P = 0.035）是COPD的独立保护因素。
（4）BMP2对COPD的诊断价值。ROC曲线分析显示，BMP2区分COPD组与对照组的AUC为0.763（95% CI: 0.686–0.839），最佳截断值为155.04 ng/mL，敏感度为58.2%，特异度为96.1%；BMP2区分AECOPD组与SCOPD组的AUC为0.722（95% CI: 0.610–0.834），最佳截断值为163.45 ng/mL，敏感度为56.3%，特异度为81.4%。
讨论部分总结如下：COPD患者血浆BMP2升高可能与慢性缺氧和气道炎症上调BMP2表达有关。AECOPD患者BMP2水平低于SCOPD患者，研究人员推测可能与感染诱导的干扰素-γ（IFN-γ）抑制BMP2表达有关，但本研究未收集病原学及炎症标志物数据，具体机制尚待阐明。BMP2可能通过促进气道重塑、纤毛功能障碍及细胞外基质沉积导致肺功能指标下降，这支持其作为独立危险因素的病理基础。BMP2对COPD具有中等诊断效能，特异度较高而敏感度中等，更适合作为辅助诊断标志物而非独立筛查指标。研究局限性包括单中心、小样本、未纳入其他慢性呼吸系统疾病患者、缺乏独立外部验证、未收集AECOPD患者的病原学信息及炎症标志物数据，且未明确循环BMP2的细胞或组织来源。未来需要大样本多中心研究和基础实验进一步明确BMP2在COPD中的作用及机制。
研究结论为：COPD患者血浆BMP2水平升高，且SCOPD患者高于AECOPD患者。此外，BMP2与COPD患者的肺功能指标相关。进一步地，BMP2是COPD的独立危险因素，对COPD的识别和分期具有辅助诊断价值。因此，BMP2可能是COPD的一种潜在生物标志物。
