《Therapeutic Advances in Respiratory Disease》：Association between six-month and 12-month disease stability in chronic obstructive pulmonary disease: A multicenter real-world cohort study
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背景：疾病稳定性（Disease Stability, DS）已被提出作为慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）中疾病活动的多维衡量指标，但其纵向行为及早期DS的临床相关性仍不清楚。目的：旨在
背景：疾病稳定性（Disease Stability, DS）已被提出作为慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）中疾病活动的多维衡量指标，但其纵向行为及早期DS的临床相关性仍不清楚。目的：旨在描述纵向DS特征，并确定6个月时的DS是否与12个月时的DS相关。设计：一项回顾性多中心队列研究，于2016年1月至2023年12月在台湾四家医院进行。方法：纳入在基线、6个月和12个月评估时具有完整急性加重记录、肺功能测定数据和慢性气道评估测试（Chronic Airways Assessment Test, CAAT）数据的患者。DS定义为无中度或重度急性加重、CAAT评分较基线恶化<2分、以及支气管扩张剂后第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second, FEV1）下降<100 mL。采用多变量逻辑回归分析评估与DS相关的因素，以及6个月DS与12个月DS之间的关联。结果：在确定的905例患者中，250例具有完整的纵向数据并构成主要分析队列。114例患者（45.6%）在6个月时达到DS，94例（37.6%）在12个月时达到DS。在6个月时达到DS和未达到DS的患者中，分别有68.4%和11.8%在12个月时达到DS。在基线多变量模型中，既往中度或重度急性加重（校正比值比[adjusted odds ratio, aOR]：0.25，95%置信区间[confidence interval, CI]：0.12–0.53）和急救药物使用≥3罐/年（aOR：0.50，95% CI：0.27–0.95）与12个月DS的较低几率相关。在额外调整6个月DS后，6个月DS的达成与12个月DS强烈相关（aOR：11.72，95% CI：5.67–24.22）。这一关联在扩展的可判定结局队列（N=544；aOR：14.33，95% CI：7.30–28.14）和全队列的多重插补分析（N=905；aOR：13.57，95% CI：8.39–21.93）中保持一致。结论：6个月DS与随后的DS强烈相关，可能代表一个临床上相关的中间里程碑，用于描述疾病轨迹并识别可能受益于更密切监测和管理重新评估的患者。
研究背景与目的
慢性阻塞性肺疾病是一种异质性肺部疾病，以持续性气流受限和可变的临床病程为特征。尽管药物和非药物干预可减轻症状和急性加重、延缓疾病进展并改善生存，但疾病活动度随时间变化显著，凸显了对能够识别持续疾病活动并支持及时治疗重新评估的纵向测量指标的需求。2026年全球慢性阻塞性肺疾病倡议报告正式将疾病活动概念纳入管理框架。在其他慢性炎症性疾病中，复合疾病活动度测量指标已被用于支持纵向评估和治疗决策。近期针对COPD提出了类似的疾病稳定性概念，其代表一种多维状态，特征是无急性加重、无临床意义的症状恶化和无显著的肺功能下降。已有证据表明，DS在一定比例的COPD患者中是可实现的，并对后续结局具有临床相关性。然而，DS在常规临床实践中的纵向行为仍未得到充分阐明，特别是早期达到DS的患者是否可能维持稳定性、患者在稳定与不稳定状态之间转换的频率，以及早期DS能否提供超越基线特征的关于后续疾病轨迹的临床相关信息。因此，本研究旨在描述6个月和12个月时的DS，检验早期DS与后续DS之间的关联，描述DS状态的纵向转变，并识别与COPD患者达到DS相关的基线因素。
研究方法
这是一项回顾性多中心队列研究，纳入了2016年1月至2023年12月期间在台湾中部四家参与医院接受纵向随访的COPD患者。两家医疗机构为医学中心，另两家为区域医院。患者入选标准包括年龄≥40岁、确诊COPD时存在持续性气流受限，即支气管扩张剂后第一秒用力呼气容积/用力肺活量比率<0.70。索引日定义为电子病历中首次COPD诊断后12个月。患者需在索引日及6个月和12个月随访评估时具有完整的急性加重记录、肺功能测定数据和CAAT评分。排除年龄<40岁或在上述任一时间点数据不完整的患者。失访者视为数据缺失并被排除；在研究期间死亡但在死亡前具有完整数据以根据预设标准判定DS状态的患者被保留在主要分析中。主要技术方法包括：从电子病历中提取基线人口统计学和临床数据；通过国际疾病分类第十版诊断代码结合人工审核确认合并症；依据2025年GOLD报告定义COPD急性加重，并由研究者通过审查门诊、急诊和住院记录及用药处方进行裁定；肺功能测定在医院肺功能实验室按照美国胸科学会/欧洲呼吸学会标准执行，预计值采用Knudson等人的参考公式计算；应用预设的评估窗口处理常规临床实践中随访时间的变异性；采用多变量逻辑回归分析评估与DS相关的因素，所有预设协变量同时进入模型，无逐步或其他数据驱动的变量选择；进行了两项敏感性分析以评估对缺失结局成分数据和潜在选择偏倚的稳健性，包括在扩展的可判定结局队列中重复分析以及对全源队列进行多重插补。
研究结果
患者特征与DS分布：在905例确诊COPD患者中，250例因满足完整纵向数据要求而纳入主要分析队列。总体而言，114例患者在6个月时被归类为DS阳性，94例在12个月时为DS阳性。在6个月达到DS的114例患者中，78例在12个月维持了DS；而在6个月未达到DS的136例患者中，仅16例随后在12个月达到了DS。患者平均年龄70.7岁，男性占95.2%，当前或既往吸烟者占90.4%。最常见的三种合并症为哮喘、冠状动脉疾病和心力衰竭。约43.6%的患者在索引日前12个月内发生过≥1次中度或重度急性加重。
DS各组成部分的达标情况：在三个组成部分中，急性加重稳定性是最少达成的，6个月和12个月时分别仅有71.6%和67.2%的患者实现。相比之下，6个月和12个月时分别有80.0%和75.2%的患者实现了FEV1稳定性。在配对标准中，同时实现FEV1和CAAT稳定性是最常见的组合。
不同GOLD ABE组间的DS差异：根据2026年GOLD ABE系统定义的各组间，12个月DS的可能性差异显著。B组12个月DS率最高，其次为A组和E组。此外，DS各组成部分的达标情况在三组间存在差异。
与12个月DS相关的因素：在仅包含基线协变量的Model 1中，既往一年内发生中度或重度急性加重以及急救药物使用≥3罐/年与12个月DS的较低几率相关。其他基线协变量未见显著关联。在进一步纳入6个月DS的Model 2中，6个月DS的达成与12个月DS强烈相关。既往急性加重和频繁急救药物使用与12个月DS的关联减弱且不再具有统计学显著性。该关联在敏感性分析中保持稳健。
与6个月DS相关的因素：鉴于6个月DS与12个月DS的强关联，研究人员进一步探索了与达成6个月DS相关的因素。在多变量分析中，既往中度或重度急性加重和急救药物使用≥3罐/年与6个月DS的较低几率相关，而基线支气管扩张剂后FEV1 <50%预计值与6个月DS的较高几率相关。
DS轨迹及与持续稳定性相关的因素：在12个月的随访中识别出四种不同的DS转变模式。78例患者实现了持续DS，120例患者在整个随访期间持续不稳定。另有36例患者经历了DS丧失，16例表现为延迟达成DS。与无持续DS的患者相比，持续DS的患者更可能有较高的BMI、较少的既往急性加重、更常被归类为GOLD B组，且较少患有恶性肿瘤或接受含吸入性糖皮质激素的药物。在多变量分析中，既往急性加重史和使用含ICS药物与持续DS的较低几率相关。
按既往急性加重史分层的纵向DS轨迹：在6个月时，有既往急性加重的患者中25.7%达到DS，而无既往急性加重的患者中为61.0%。在那些达到6个月DS的患者中，有和无既往急性加重的患者分别有71.4%和67.4%在12个月维持稳定。相反，在未达到6个月DS的患者中，12个月DS的达成率较低。
讨论与结论
在这项多中心真实世界COPD患者队列中，早期达到DS与后续稳定性强烈相关。6个月时达到DS的患者在12个月时保持稳定的可能性显著更高，而6个月时不稳定的患者中延迟达成DS的情况罕见。这种关联在调整基线人口统计学和临床特征后依然存在，并在应对缺失结局成分数据和潜在选择偏倚的敏感性分析中保持稳健。既往中度或重度急性加重和频繁急救药物使用与早期DS的较低可能性相关；然而，大多数有急性加重史但6个月时达到DS的患者在12个月时维持了稳定性。这些发现共同表明，基线风险特征和早期纵向病程提供了互补信息，并支持将6个月DS作为描述COPD后续疾病轨迹的一个临床相关的中间里程碑。
DS不应被视为固定的患者表型。只有约三分之一的队列在6个月和12个月均维持DS，而近一半持续不稳定。这些转变突显了DS的动态性质，并支持进行重复评估而非基于单一时间点的分类。在有急性加重史的患者中，尽管既往急性加重与6个月DS的达成可能性显著降低相关，但达到早期DS的有急性加重史患者中71.4%在12个月保持稳定，这一比例与无急性加重史但达到早期DS的患者相当。因此，急性加重史可识别不太可能达到早期稳定性的患者，而随后的DS状态可进一步细化对其疾病轨迹的描述。这些观察结果支持将基线风险分层与疾病状态的纵向重新评估相结合的方法。
从临床角度看，在大约6个月时评估DS可能提供了一个重新评估早期病程的实用机会。达到DS的患者可能仍需持续监测，因为稳定性可能随后丧失；而持续不稳定的患者可能需要评估导致不稳定的具体组成部分，并应伴随对治疗依从性、吸入技术、合并症、持续暴露及其他潜在可改变因素的审查。重要的是，这些观察性发现并未证明基于DS状态的治疗升级能改善后续结局，而是支持将6个月DS作为一个临床相关的中间里程碑，可能补充基线风险分层，并帮助识别可能需要更密切监测和管理重新评估的患者。
研究结论：在随访期间，不到一半的患者达到DS，且6个月时达到DS与12个月时达到DS强烈相关，而6个月后延迟达成DS的情况罕见。因此，6个月DS可作为评估后续稳定性和识别仍处于不稳定状态可能需要治疗重新评估的患者的实用中间里程碑。
