《Science Progress》：An update on post-marketing safety signals of sugammadex: A retrospective pharmacovigilance analysis of the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS)
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目的： 随着舒更葡糖钠（sugammadex）应用范围的不断扩大，持续的上市后监测仍有必要。本研究旨在描述FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System, FAERS）中舒更葡糖钠相关报告的分布特征，并更新潜在的安
目的： 随着舒更葡糖钠（sugammadex）应用范围的不断扩大，持续的上市后监测仍有必要。本研究旨在描述FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System, FAERS）中舒更葡糖钠相关报告的分布特征，并更新潜在的安全信号。
方法： 研究人员开展了一项回顾性药物警戒研究，纳入2012年1月至2025年9月FAERS中舒更葡糖钠作为首要可疑药物的报告。采用比例报告比（proportional reporting ratio, PRR）、报告比值比（reporting odds ratio, ROR）及卡方统计量，将医学字典管理活动（Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA）首选术语（preferred terms, PTs）与OpenVigil 2.1 FAERS参照集中所有其他药物进行比较。信号仅用于产生假说，不用于确定发生率、相对风险或因果关系。
结果： 共纳入1,077例去重病例。在已知性别的887例中，男性443例（49.9%），女性444例（50.1%）；已知年龄的710例中位年龄为51岁（四分位距29–66岁）。在评估的501个PTs中，92个符合预设统计学标准。在剔除15个用药错误/产品使用术语、2个暴露术语及4个操作/管理描述符后，剩余71个临床不良反应PTs。敏感性分析中，92个信号中的59个及71个临床PTs中的43个在a≥5时仍然存在；80个信号的IC025>0，87个信号的保守Benjamini-Hochberg（BH）q值上界<0.05。突出的临床聚类涉及超敏反应、心血管、呼吸及神经肌肉事件。Kounis综合征、完全性房室传导阻滞及高碳酸血症未列入已批准的不良反应清单，而术后出血则结合已标注的凝血功能警告进行解读。
结论： FAERS识别出舒更葡糖钠不成比例报告的模式，值得进一步评估，尤其是超敏反应及特定心血管、呼吸和神经肌肉事件。这些发现属于信号而非发生率、相对风险或因果关系的估计。三个未列入已批准不良反应清单的PTs需要独立确认，术后出血信号应结合已标注的凝血功能警告进行解读。
论文解读
一、研究背景与目的
神经肌肉阻滞剂（neuromuscular blocking agents, NMBAs）是现代全身麻醉不可或缺的组成部分，用于辅助气管插管和提供术中肌肉松弛。然而，术后残余神经肌肉阻滞（residual neuromuscular blockade, RNMB）仍是临床关注的重要问题，因其可导致术后呼吸并发症、再插管率升高、麻醉后监护室（post-anesthesia care unit, PACU）停留时间延长及死亡风险增加。传统上，乙酰胆碱酯酶抑制剂如新斯的明（neostigmine）用于逆转神经肌肉阻滞，但其疗效不完全、依赖自发恢复程度，并伴有心动过缓、支气管痉挛及分泌物过多等毒蕈碱样不良反应。舒更葡糖钠（sugammadex, Bridion?）是一种选择性松弛剂结合剂（selective relaxant binding agent, SRBA），是首个专门设计用于包封并灭活氨基甾体类NMBAs（罗库溴铵和维库溴铵）的药物。通过形成紧密的1:1包合物，舒更葡糖钠可快速且完全地逆转任何深度的神经肌肉阻滞。该药于2008年在欧洲获批，2015年12月获美国FDA批准，此后临床应用显著增加。鉴于其使用范围不断扩大，且FAERS数据已更新至2025年9月，本研究旨在：（1）描述以舒更葡糖钠为首要可疑药物的报告的人口学和时间分布特征；（2）应用预设的不成比例标准评估报告的首选术语（PTs）；（3）区分临床不良反应PTs与用药、暴露及操作描述符；（4）识别需要独立评估的未列入说明书标签的信号。
二、主要技术方法
本研究为回顾性药物警戒分析，数据来源于FAERS，通过OpenVigil 2.1网络接口获取，涵盖截至2025年第三季度加载的数据，检索锁定日期为2026年3月3日。分析期为2012年1月至2025年9月。药物名称匹配不区分大小写，将通用名"舒更葡糖钠"和商品名"Bridion"统一规范为舒更葡糖钠。初始导出包含1,079个Case_ID下的3,330条药物记录，限制舒更葡糖钠为首要可疑药物后获得1,077例去重病例。不良事件采用MedDRA编码，每个报告可包含一个或多个PTs。信号检测使用比例报告比（PRR）和报告比值比（ROR），基于标准2×2列联表计算，并辅以卡方统计量（Yates连续性校正）。统计学阳性信号定义为同时满足四项预设标准：n（a）≥3；PRR≥2；χ2≥4；ROR 95%置信区间下限>1。敏感性分析要求a≥5，以及a≥5且ROR 95%CI下限≥2。贝叶斯收缩评估采用信息成分（information component, IC）及其近似95%下限（IC025），IC025>0视为支持性证据。由于保留的分析导出仅包含92个阳性PTs而非全部501个筛选PT行，无法重建精确的Benjamini-Hochberg（BH）调整，因此采用m=501和92个保留阳性PTs中的秩次计算保守BH q值上界。年龄分层描述性分析使用清洗后1,077例病例文件中的病例-年龄-PT关联，仅纳入年龄已知报告。分析和图形生成使用R 4.5.3版本。
三、研究结果
不良事件报告概述： 最终数据集包含2012年至2025年9月间收到的1,077例去重病例，含501个不同PTs和2,592次事件提及。在已知性别的887例中，男性443例（49.9%），女性444例（50.1%）；190例性别未知。在已知年龄的710例中，85例（12.0%）<18岁，534例（75.2%）为18–74岁，91例（12.8%）≥75岁；中位年龄51岁（IQR 29–66）。34例（3.2%）报告死亡结局（为报告者指定，非经裁定的死因）。
信号检测结果： 在501个评估的PTs中，92个（18.4%）满足全部四项统计学信号标准。其中21个为非反应描述符（15个用药错误/产品使用术语、2个暴露情形、4个操作/管理描述符），剩余71个临床不良反应PTs作为主要解读对象。在a≥5时，92个统计学阳性PTs中的59个及71个临床PTs中的43个仍然存在；48个PTs满足a≥5且ROR下限≥2。80个信号的IC025>0，87个信号的保守BH q值上界<0.05。低计数发现需谨慎解读。
超敏反应与过敏反应信号： 过敏性反应（anaphylactic reaction）是最常报告的不良事件（n=181，PRR=70.50，ROR=84.53，95%CI：72.03–99.21），其次为过敏性休克（anaphylactic shock）（n=80，ROR=76.70，95%CI：61.04–96.37）。支气管痉挛（bronchospasm）产生最高PRR值之一（n=95，PRR=166.34，ROR=182.34，95%CI：147.53–225.35），喉痉挛（laryngospasm）亦为阳性信号（n=17，PRR=152.27，ROR=154.70）。Kounis综合征也被识别为阳性信号（n=8，ROR=69.71，95%CI：34.71–140.00）。
心血管信号： 心动过缓（bradycardia）是第二大最常报告的不良事件（n=144，PRR=58.47，ROR=67.34，95%CI：56.48–80.28）。心脏骤停（cardiac arrest）位居第三（n=101，PRR=26.76，ROR=29.42，95%CI：23.97–36.12）。低血压（hypotension）亦显示显著阳性信号（n=68，ROR=8.23，95%CI：6.44–10.53）。
神经肌肉与呼吸信号： 神经肌肉阻滞复发（recurrence of neuromuscular blockade）显示极高PRR（n=56；PRR=17,886.30），负压性肺水肿（negative-pressure pulmonary oedema, NPPE）亦呈不成比例报告（n=11；PRR=3,429.73）。这些极端比值部分反映编码特异性和近空比较器单元，不应解读为效应量或意外危害。
未列入已批准不良反应清单的信号： 三个未列入已批准不良反应清单的临床重要PTs符合统计学标准：Kounis综合征（n=8；ROR=69.71，95%CI 34.71–140.00）、完全性房室传导阻滞（complete AV block）（n=6；ROR=19.14，95%CI 8.58–42.73）和高碳酸血症（hypercapnia）（n=6；ROR=50.68，95%CI 22.68–113.23）。术后出血（post-procedural hemorrhage）单独分析，因该特定MedDRA PT未列为不良反应，而处方信息确实涉及短暂凝血变化和出血相关监测。
特殊人群： 妊娠期母体暴露（maternal exposure during pregnancy）（n=37；ROR=8.61，95%CI 6.20–11.95）和不适宜年龄患者用药（product administration to a patient of inappropriate age）（n=14；ROR=21.00，95%CI 12.39–35.59）符合统计学标准，两者均为暴露或产品使用情形而非临床不良事件，故单独分析。
四、讨论与结论
超敏反应——主导安全信号聚类： 超敏反应相关PTs构成最突出的临床可解读聚类。过敏性反应和过敏性休克频繁报告，支气管痉挛、喉痉挛及Kounis综合征亦符合统计学标准。该聚类与舒更葡糖钠已知的超敏反应警告一致，但FAERS无法确定这些事件的绝对频率。提出的机制包括IgE介导的对舒更葡糖钠或罗库溴铵-舒更葡糖钠复合物的致敏，以及非IgE介导的补体激活。既往研究估计舒更葡糖钠诱导过敏反应的发生率为0.0016%至0.039%。此处观察到的高ROR值表示相对于其他药物的不成比例报告，而非发生率或因果风险。临床医生应继续遵循现有产品标签和围术期指南识别和处理超敏反应。
心血管信号——机制与临床意义： 心动过缓和心脏骤停呈不成比例报告。提出的解释包括自主神经效应以及与使用新斯的明时常规联用抗毒蕈碱药物不同，舒更葡糖钠不常规联用此类药物。低血压作为并发阳性信号被识别，可能通过两条不同途径产生：（1）心动过缓继发的心输出量减少（心源性），（2）过敏样反应期间的外周血管扩张和血管通透性增加。临床区分两者至关重要，前者可能对阿托品或血管加压药有反应，而后者需要肾上腺素。心脏骤停在某些报告中可能代表心动过缓-心搏停止谱系的严重端，包括超敏反应相关血流动力学崩溃的病例，但此解释无法从FAERS确立。
神经肌肉阻滞复发——药理学特异性与临床风险： 神经肌肉阻滞的复发和延长是临床相关的失效模式术语，但也高度特异于神经肌肉阻滞剂和逆转治疗。其极端不成比例部分属于同义反复，不应解释为效应量估计或意外不良反应。既往文献描述的潜在促成因素包括剂量深度调整不足、肾功能损害以及氨基甾体类神经肌肉阻滞剂的再次给药。这些报告强化了既定定量神经肌肉监测和适当剂量给药的重要性。
NPPE——认识不足的呼吸并发症： NPPE符合统计学信号标准，但既往药物警戒关注有限。其围术期性质及使用整个FAERS数据库作为比较器要求特别谨慎的解读。提出的病理生理学遵循独特序列：快速神经肌肉逆转恢复肢体和躯干功能快于喉部恢复，形成短暂声带功能障碍窗口期。在此窗口期内，对抗部分阻塞气道进行用力吸气产生极端负胸内压（估计?50至?100 cmH2O），增加右心静脉回流，升高肺毛细血管静水压，破坏肺泡-毛细血管膜，促进富含蛋白液体渗入肺泡。临床表现为急性发作，包括低氧血症、粉红色泡沫痰和胸部影像双侧浸润。喉部内收肌对神经肌肉阻滞更敏感且恢复慢于拇收肌（标准监测部位），因此手部TOF比率为0.9的患者仍可能有显著残余喉部阻滞。舒更葡糖钠的快速完全逆转可能足以加速膈肌恢复，在喉功能完全恢复前产生高负压，建立NPPE的生理条件。
未列入已批准不良反应清单的信号： Kounis综合征（过敏性急性冠脉综合征）描述超敏反应与冠脉痉挛、斑块侵蚀/破裂或支架内血栓形成的重合，由激活的肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放炎症介质介导。完全性AV阻滞作为独立于心动过缓和心脏骤停的PT被报告，但此编码区分并不确立独立因果机制；自主神经效应、并发β受体阻滞、基线传导疾病、联合用药及报告偏好均为合理促成因素。高碳酸血症在逆转后可能反映残余通气损害、气道阻塞、麻醉效应或基础肺部疾病，尽管外周TOF比率看似充分。因比较器主要包含非围术期药物，ROR幅度可能主要反映临床环境而非相对于新斯的明的超额风险。
术后出血： 特定MedDRA PT术后出血未列入已标注不良反应，但美国处方信息涉及活化部分凝血活酶时间（aPTT）和凝血酶原时间（PT）的短暂升高、与抗凝药可能的叠加效应及选定患者的凝血监测。体外和离体研究提供可能机制，但FAERS无法区分药理学效应与术后出血、基础凝血病或并发抗凝治疗。
特殊人群： 妊娠期母体暴露信号反映真实世界产科急诊中的使用——最常为剖宫产全身麻醉下插管失败，此时快速完全逆转罗库溴铵诱导的瘫痪对母婴均可能挽救生命。关键药理学关注是胎盘转运及舒更葡糖钠结合孕酮的潜力。现有病例系列显示舒更葡糖钠在全身麻醉剖宫产中安全有效。产后早期舒更葡糖钠进入母乳的安全性数据缺乏，因此不建议给药后短期内母乳喂养。关于儿科用药，舒更葡糖钠标签适用于≥2岁患者，<18岁本身不表示超说明书使用；阳性产品使用PT可能反映低于标签年龄的给药、当地标签差异或编码错误。
结论： 本回顾性FAERS分析识别出92个统计学阳性PTs，在剔除21个非反应描述符后含71个临床不良反应PTs。超敏反应是最突出的聚类。Kounis综合征、完全性AV阻滞和高碳酸血症未列入已批准不良反应清单，而术后出血结合已标注凝血警告进行解读。由于整个FAERS比较器和首要可疑药物限制可能放大围术期和预期事件信号，这些发现不确立发生率、相对风险或因果关系，需要主动比较器确认。研究结果支持持续药物警戒和靶向比较研究，而非临床实践或标签的立即变更。低计数信号应在主动比较器分析、独立数据库或前瞻性研究中评估。既定产品标签和围术期标准仍是临床管理的适当基础。
