《International Journal of Immunopathology and Pharmacology》：Parasitic infections as immunomodulatory modifiers of chronic obstructive pulmonary disease
背景：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种异质性炎症性肺疾病，细菌和病毒感染已被确立为急性加重的促进因素，而寄生虫感染在COPD免疫病理学中仍研究不足。目的：批判性综合寄生虫感染修饰COPD免疫病理学的证据，并识别临床相关意义和研究优先事项。方法：检索PubMed/MEDLINE、Embase、Scopus和Web of Science自1985年1月至2026年7月的出版物；Google Scholar和参考文献列表用于补充检索。证据采用叙述性综合，并分类为直接COPD特异性临床证据、间接人类肺部证据、动物模型证据或机制性证据。结果：蠕虫和原虫感染可能通过2型极化、调节性T细胞（Treg）扩增、嗜酸性粒细胞增多、系统性免疫激活和微生物组改变来调节1型免疫应答，从而影响COPD的病理生理。这些机制可能影响炎症表型和急性加重易感性。直接COPD特异性证据有限。大多数支持来自肺部寄生虫病、观察性研究、动物模型或机制推断。临床上，寄生虫性嗜酸性粒细胞增多可能混淆COPD表型判定，而当考虑全身性糖皮质激素治疗时，隐匿性Strongyloides stercoralis感染尤为重要。结论：当前证据支持寄生虫感染作为COPD免疫病理修饰因素具有生物学可能性，但未确定因果关系或常规寄生虫驱动的COPD。需要在流行人群中开展整合寄生虫学和免疫学分析的前瞻性、表型分层研究。
1. Introduction：COPD以持续性气流受限为特征，涉及肺气肿、小气道重塑、中性粒细胞性炎症和系统性免疫激活；吸烟和生物质暴露为主要病因，感染是疾病进展和急性加重的核心因素。寄生虫感染在COPD研究中长期被忽视，但其与吸烟、生物质暴露、贫困和呼吸照护可及性不足地区存在流行病学重叠；蠕虫和原虫可诱导Th2极化、Treg扩增、嗜酸性粒细胞增多、IFN-γ依赖的巨噬细胞活化、中性粒细胞募集及组织重塑，因而可能调节COPD炎症表型、临床解释和治疗安全性，但该文不将其视为吸烟相关COPD的常规病因。
2. Methods
2.1. Literature search strategy：该文采用结构化文献检索，数据库包括PubMed/MEDLINE、Embase、Scopus和Web of Science，并以Google Scholar和参考文献手工筛查补充；检索词覆盖COPD、寄生虫/蠕虫/原虫及虫种、肺/肺部，以及巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞（DCs）、T淋巴细胞、IFN-γ、基质金属蛋白酶（MMPs）、糖皮质激素和急性加重等免疫或临床术语。
2.2. Eligibility criteria：纳入评估COPD患者寄生虫感染、具有COPD相关性的肺部寄生虫表现，或涉及巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、DCs、T淋巴细胞、细胞因子、调节通路或MMPs等COPD免疫病理机制的原创临床、流行病学、转化、动物和体外研究；排除会议摘要、社论、评论、通信、重复报告及缺乏肺部、COPD或相关系统性免疫结局者，非肺部寄生虫病除非显示明确肺部相关性系统机制亦排除。
2.3. Study selection and evidence synthesis：去重后依次进行题录和全文筛选，考虑方法学质量、生物学合理性和综述问题相关性；因虫种、设计、实验体系和结局异质性大，未进行Meta分析。证据按寄生虫、肺部累及模式、免疫通路和临床意义叙述性综合，并分为COPD患者直接临床证据、肺部寄生虫病或非COPD队列的间接人类证据、动物模型证据及体外或通路汇聚的机制性证据；在缺乏COPD特异性临床确认时避免因果表述。
3. Results
3.1. Human parasites relevant to pulmonary disease：约350–450种寄生虫可感染人类，其中仅30–50种产生临床重要肺部累及；蠕虫包括线虫、绦虫和吸虫，原虫为单细胞生物，较少直接引起原发性肺病，但播散感染或系统性免疫激活可影响呼吸道。该文仅保留具有肺迁移/居留、继发肺部累及或可能与COPD交叉的系统免疫机制证据者；外寄生虫相关性有限。
3.2. Parasites affecting the lung：肺部寄生虫感染分为组织迁移性寄生虫、肺居留性寄生虫和继发肺部累及寄生虫，以区分直接肺部疾病与向COPD的机制外推。
3.2.1. Tissue-migrating helminths：Ascaris lumbricoides、Strongyloides stercoralis、钩虫（Ancylostoma、Necator）和Toxocara canis可在幼虫发育中经过肺部，引起咳嗽、喘息、呼吸困难、短暂浸润和嗜酸性粒细胞增多；这属于直接人类肺部证据，但非COPD因果证据。Nippostrongylus brasiliensis动物模型可呈长期肺病理，类似肺气肿。
3.2.1.1. Ascaris lumbricoides and hookworms (Ancylostoma and Necator)：蛔虫和钩虫幼虫移行可致L?ffler综合征，表现为短暂肺部浸润、外周嗜酸性粒细胞增多和哮喘样症状，主导反应为Th2炎症及IL-5相关嗜酸性粒细胞募集；一项观察性研究提示COPD合并慢性肺曲霉病患者中A. lumbricoides感染率较高，提示蠕虫可能增加继发真菌感染易感性，但不能证明因果。
3.2.1.2. Strongyloides stercoralis：Strongyloides stercoralis对慢性气道疾病患者尤为重要，幼虫迁移和过度感染可致咳嗽、喘息、肺部浸润、弥漫性肺泡损伤和呼吸衰竭；无并发症感染涉及Th2细胞因子、嗜酸性粒细胞和IgE反应，重症过度感染时嗜酸性粒细胞可缺失。其对COPD最明确的临床意义是治疗安全性：糖皮质激素暴露可诱发隐匿性类圆线虫病过度感染，既可模拟急性加重，也构成重要医源性风险。
3.2.1.3. Schistosoma spp.：慢性血吸虫病是人类寄生虫相关肺血管重塑模型，而非典型阻塞性气道疾病；肝脾型感染中虫卵沉积和抗原免疫反应可促进虫卵周围炎症、肺动脉重塑和肺动脉高压，属肺血管病直接证据，但对COPD仅为间接证据。
3.2.1.4. Toxocara spp. and other larva migrans syndromes：内脏幼虫移行症可致肺部嗜酸性粒细胞增多、浸润、咳嗽和喘息，成虫并不居留肺部，肺部表型反映幼虫迁移和系统性Th2免疫；其与嗜酸性肺病鉴别及嗜酸性粒细胞导向COPD治疗解释相关，但缺乏直接COPD证据。小鼠Toxocara canis感染可改变预测调控MAPK、Rap1、Ras等通路的循环microRNA，miR-26b-5p和miR-122-5p被提出为候选生物标志物，属机制和动物证据。
3.2.1.5. Nippostrongylus brasiliensis：该鼠类蠕虫模型非人类肺部病原；感染后单核细胞募集至肺并分化为表达精氨酸酶-1（Arg1）的肺泡巨噬细胞样表型，局部消耗精氨酸并抑制Th2细胞因子驱动炎症，这种对Th2偏倚的抑制可能与Th1诱导的MMP12及慢性活化巨噬细胞相关肺气肿有关。该模型说明寄生虫具有产生经典Th1吸烟相关COPD样特征或通过持续炎症、巨噬细胞浸润和重塑通路复杂化慢性气道疾病的生物学可能性，但未证明寄生虫常规导致吸烟相关COPD；迁移性蠕虫可再现气流症状、嗜酸性/混合炎症、巨噬细胞重编程和重塑等部分COPD相关特征。
3.2.2. Lung-resident parasites：Paragonimus westermani（肺吸虫）和Echinococcus granulosus（棘球蚴囊）是持久肺部病变的最清晰例子；与短暂幼虫迁移不同，肺组织内居留持续抗原暴露、局部炎症、肉芽肿反应和结构并发症。
3.2.2.1. Paragonimus westermani：肺吸虫病可致慢性咳嗽、咯血、胸膜病变、气胸、嗜酸性肺炎、机化性肺炎和肉芽肿性病变，组织反应常见嗜酸性粒细胞、肥大细胞和Th2炎症；属直接人类肺部证据，可模拟结核、真菌感染或恶性肿瘤，但无强证据表明其导致或系统性加重COPD。
3.2.2.2. Echinococcus granulosus：Echinococcus granulosus与COPD直接关联证据极少；肺棘球蚴囊可致咳嗽、呼吸困难、气道压迫、气胸、脓肿和慢性炎症损伤，在流行区可模拟或复杂化COPD。囊扩张可压迫支气管、损害区域通气并易继发感染，而既有COPD可降低肺储备和清除能力；其与巨噬细胞、中性粒细胞、CD8
+ T细胞、氧化应激和蛋白酶活性的交叉多为机制外推。最可辩护的重叠是临床和结构性而非因果性。
3.3. Secondary systemic-to-pulmonary involvement：部分寄生虫既不完成肺迁移也不长期居留肺组织，却可通过播散、血管 sequestration、超敏反应或系统性炎症造成呼吸损伤；这些提供寄生虫相关肺病直接证据，但对COPD多为间接证据。
3.3.1. Entamoeba histolytica：Entamoeba histolytica主要为肠道原虫，侵袭性疾病可经门脉循环累及肝和胸肺，引起肺炎、肺脓肿、脓胸或坏死性炎症；属直接人类肺部并发症，但不确立与慢性COPD的关系。阿米巴组织损伤结合寄生虫半胱氨酸蛋白酶和宿主炎症通路，IFN-γ依赖巨噬细胞活化、宿主MMPs诱导和细胞外基质降解可放大坏死，中性粒细胞氧化剂、蛋白酶和细胞外诱捕网（NETs）亦参与控制与 collateral 损伤；IFN-γ信号、巨噬细胞活化、中性粒细胞损伤和MMP介导基质分解与COPD效应通路相似，但仅为通路汇聚模型。
3.3.2. Toxoplasma gondii：Toxoplasma gondii无正常肺部生活史阶段，但播散感染尤其在免疫抑制宿主可致间质性肺炎、弥漫性肺泡损伤和急性呼吸衰竭；反应以Th1为主，涉及IL-12、IFN-γ、细胞毒性淋巴细胞和活化巨噬细胞。该过程与急性肺损伤和慢性炎症性肺病通路重叠，寄生虫介导的免疫调节提示其可能影响直接感染之外的肺部炎症；此为机会性肺弓形虫病直接证据及COPD相关炎症通路机制证据，而非慢性COPD修饰证据。
3.3.3. Plasmodium falciparum：Plasmodium falciparum引起继发性急性肺损伤而非肺部居留；重症疟疾可经内皮活化、 sequestration、细胞因子释放和血管通透性增加导致非心源性肺水肿或急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。重症疟疾死亡者肺组织可见显著巨噬细胞积聚和M1极化，CD40阳性M1巨噬细胞在肺水肿病例中增多并与肺泡出血、水肿、炎症浸润和急性肺损伤评分相关；这些急性血管机制对COPD直接相关性有限，但说明系统性寄生虫炎症可在肺储备降低者中损害气体交换。
3.3.4. Wuchereria bancrofti：Wuchereria bancrofti可因对微丝蚴抗原超敏引起热带肺嗜酸性粒细胞增多症，表现为咳嗽、喘息、呼吸困难、弥漫性浸润、IgE显著升高和血嗜酸性粒细胞增多；慢性感染促进Th2细胞因子反应并伴IL-10介导免疫调节，改变巨噬细胞活化和炎症平衡。该综合征可模拟阻塞性气道疾病并影响嗜酸性粒细胞解释，但缺乏COPD特异性纵向证据。
3.4. Immunopathological interactions：寄生虫可显著影响Th1、Th2和调节通路的免疫平衡，该文对此进行综合分析。
3.4.1. Th1 versus Th2 polarization：COPD炎症以Th1/Th17为主，伴CXCL8（IL-8）、TNF-α、IFN-γ相关信号、中性粒细胞募集、氧化应激和蛋白酶介导损伤，但不同表型和阶段存在差异；蠕虫感染诱导Th2细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）和IgE。经典研究将肺气肿与Th1极化、CXCR3/CCR5相关CD8
+ T细胞募集、IP-10/MIG、巨噬细胞活化和MMP-12依赖肺实质破坏相联系，并提示CD46保护缺陷等免疫调节不足。组织迁移性和慢性蠕虫通常促进CD4
+ Th2反应、IgE、嗜酸性粒细胞增多和替代活化巨噬细胞程序，既利于控制/排出寄生虫和修复，持续激活也可促进黏液产生或纤维化；寄生虫暴露可能抑制部分组织破坏性Th1通路，同时放大Th2嗜酸性炎症、重塑或抗菌防御受损，但在寄生虫阳性纵向队列确认前仍为机制假设。
3.4.2. Regulatory T cells and immune suppression：蠕虫可扩增Treg并增加IL-10和TGF-β信号，可能限制组织破坏性炎症，但也可能损害病原清除或改变疫苗和抗菌反应；其在COPD中的净效应未知，可能取决于虫种、负荷、慢性和宿主表型。
3.4.3. Eosinophilic COPD and parasite-induced eosinophilia：嗜酸性粒细胞通过颗粒蛋白、脂质介质、细胞因子和生长因子参与宿主防御和组织重塑；可重复的嗜酸性COPD表型具有临床意义，因高血嗜酸性粒细胞可提示糖皮质激素反应性和急性加重风险。嗜酸性粒细胞增多也是寄生虫感染的关键临床指标，蠕虫可强诱导IL-4、IL-5和IL-13相关嗜酸性粒细胞增多，Strongyloides、Ascaris、迁移期钩虫、Paragonimus和Toxocara为重要原因；持续Th2信号可促进黏液、M2样巨噬细胞活化、修复或纤维化。寄生虫性嗜酸性粒细胞增多可模拟嗜酸性COPD表型，但现有证据未显示其常规驱动慢性COPD重塑。
3.4.4. Macrophages and phenotype：肺泡和间质巨噬细胞协调稳态、抗菌防御、胞葬作用、炎症和修复，其M1/M2极化描述为功能极端而非体内静态群体；M1样程序由IFN-γ/LPS经IFN-γ/STAT1和TLR/NF-κB诱导，涉及KLF9、CCL5/CCR1/CCR5-MAPK/NF-κB、HIF-1α、诱导型一氧化氮合酶等，促进TNF-α、IL-6、活性氧（ROS）、抗菌和炎症放大，也可致组织损伤；M2样程序主要由IL-4/IL-13-STAT6驱动，涉及USP25、TRAF3、PPARs、KLF4和TREM2-PI3K/AKT/NF-κB等节点，表达Arg1和IL-10，支持寄生虫控制、消退和修复，慢性刺激下可促进重塑/纤维化。COPD巨噬细胞呈吞噬和胞葬受损、氧化应激、持续细胞因子产生和蛋白酶活性；CXCR3配体CXCL10/IP-10和CXCL9/MIG可维持炎症细胞募集和M1活化，诱导巨噬细胞来源MMP-12，直接参与细胞外基质降解、肺泡破坏、气腔扩大和弹性回缩丧失。单细胞、命运图谱和空间研究显示多种巨噬细胞群体，M1/M2样转变应视为情境依赖谱系变化而非稳定细胞类型完全转换；蠕虫强诱导IL-4/IL-13依赖巨噬细胞程序，利于控制、免疫逃逸和修复，也可产生TGF-β等促纤维化介质，故寄生虫-巨噬细胞-COPD轴仍为概念框架而非已验证临床通路。
3.4.5. Neutrophils：中性粒细胞是快速募集的先天效应细胞，其寿命和功能状态随组织情境变化；在COPD炎症和肺部蠕虫反应中均居中心。寄生虫感染时中性粒细胞为最早募集白细胞之一，阿米巴和蠕虫感染呈异质性炎症，Ascaris和Strongyloides肺幼虫迁移早期可为中性粒细胞浸润，随后转为嗜酸性粒细胞主导的2型炎症；中性粒细胞通过ROS、蛋白水解酶、吞噬和NETs抗寄生虫，同一机制也可造成肺上皮和基质 collateral 损伤。寄生虫诱导的中性粒细胞反应受组织保护和Th2通路塑造，实验蠕虫模型涉及髓系AMPKα1、IL-12/23p40和IL-33信号在控制与肺损伤间的平衡，蠕虫诱导IL-10和TGF-β可抑制过度中性粒细胞活化，既限制损伤也可能损害对继发感染的防御；中性粒细胞与DCs、T细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞互作，影响Th1/Th17与Th2极化。寄生虫感染常偏向Th2表型，伴IL-4、IL-5、IL-13、IgE和嗜酸性粒细胞增多，但混合免疫程序常见；这些机制可能与COPD异质性相关，一项横断面COPD研究提示寄生虫诱导的中性粒细胞功能调节可能改变炎症表型，但未证明寄生虫导致表型转换。寄生虫相关中性粒细胞改变也可能影响继发呼吸道感染易感性，但缺乏寄生虫增加COPD真菌定植的直接证据；其中性粒细胞具防御与损伤双重作用，临床效应需前瞻性寄生虫阳性队列验证。
3.4.6. Direct pulmonary involvement：Ascaris和Strongyloides迁移可致嗜酸性肺炎和短暂气流症状，在COPD患者中可模拟或诱发急性加重，但证据不足以表明其加速长期肺功能下降。
3.4.7. Systemic inflammation and the gut–lung axis：COPD伴系统性炎症和心血管代谢共病；慢性寄生虫可改变循环细胞因子、肠道通透性和微生物群落，形成可能的肠-肺通路，但寄生虫特异性微生物组效应在COPD中仍属机制性且未前瞻性确立。
3.5. Clinical and translational implications：临床相关性在流行区及有相容暴露史的移民或旅行者中最高；寄生虫感染应被视为潜在共病、模拟因素或治疗修饰因素，而非COPD常规病因。证据强度差异明显，Strongyloides和Ascaris因糖皮质激素风险、肺迁移和嗜酸性粒细胞增多而具有最明确即时相关性；Entamoeba、Toxoplasma、Plasmodium和Wuchereria证据多为间接、急性或机制性。
3.5.1. Exacerbations：寄生虫肺病可通过支气管痉挛、浸润、嗜酸性炎症、血管损伤或继发感染类似或促成急性加重样表现；证据仍为观察性，不明原因或非典型急性加重应进行暴露导向评估而非常规普遍检测。
3.5.2. Interpretation of eosinophilia in COPD：血嗜酸性粒细胞用于估计吸入性糖皮质激素（ICS）获益可能性并指导全身性糖皮质激素治疗；嗜酸性粒细胞增多非特异，可反映寄生虫感染、过敏、药物反应或其他嗜酸性疾病。Strongyloides、Ascaris、钩虫和Toxocara常诱导IL-5相关嗜酸性粒细胞增多，因此在将嗜酸性粒细胞增多完全归因于COPD前，应结合流行病学暴露、旅行/居住史、胃肠或皮肤症状及适当寄生虫学检测；靶向分层和筛查最适合流行区或流行病学暴露人群。
3.5.3. Corticosteroid therapy and occult strongyloidiasis：全身性糖皮质激素是Strongyloides过度感染和播散的重要诱因，可致呼吸衰竭、革兰阴性脓毒症和高死亡率；慢性感染可无症状，重症时外周嗜酸性粒细胞增多可消失。COPD急性加重反复全身糖皮质激素治疗可产生累积风险，ICS全身免疫抑制作用较低；免疫抑制前应评估流行区居住/旅行和其他暴露风险，检测或经验性治疗应遵循指南和当地经验。
3.5.4. Biomarker interpretation：血嗜酸性粒细胞计数和IgE已成为指导COPD急性加重期全身糖皮质激素使用的实用生物标志物，可识别不太可能获益者并减少不必要暴露和不良反应；血嗜酸性粒细胞≥300 cells/μL者约占COPD患者20%，急性加重风险更高且更可能对糖皮质激素有反应，嗜酸性粒细胞导向策略可减少部分急性加重的不必要全身暴露。其安全应用需认识寄生虫性嗜酸性粒细胞增多可能误判炎症表型，整合暴露史、寄生虫学评估和重复嗜酸性粒细胞测量可提高高危人群精准性。
4. Research gaps
4.1 Clinical and epidemiological evidence：主要局限为缺乏前瞻性COPD特异性证据，现有研究以病例报告、小样本观察系列、无COPD对照的肺部寄生虫病和机制外推为主；共感染患病率、虫谱和临床后果在流行区与非流行区均了解不足。需大型纵向队列在调整吸烟、生物质暴露、社会经济状况、细菌/真菌感染和照护可及性后，确定寄生虫感染与急性加重频率、肺功能下降、症状负担、住院、死亡或差异治疗反应的关系。
4.2. Phenotype definition and biomarker confounding：需表型分层分析区分寄生虫性嗜酸性粒细胞增多与嗜酸性COPD，并确定共感染与中性粒细胞性、嗜酸性或混合粒细胞性炎症的稳定或短暂变化关系；重复血和痰测量应与虫种、负荷、生活史阶段、治疗状态和肺部表现关联，并验证嗜酸性粒细胞导向糖皮质激素算法在暴露人群中是否保留预测价值、寄生虫筛查是否改善生物标志物解释或治疗安全性。
4.3. Translational limitations：动物到人的转化障碍显著；蠕虫模型显示巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、T细胞和组织修复通路显著重编程，但发生于受控感染、遗传限制宿主及缺乏人类COPD累积结构损伤、细胞衰老、微生物定植、药物暴露和共病的肺。Nippostrongylus brasiliensis等实验生物有助于定义机制但非人类COPD病原，体外极化系统亦不能再现病变人肺巨噬细胞的空间和转录异质性；因此表型转换和寄生虫-巨噬细胞-COPD轴在人组织和纵向共感染队列验证前应保持概念性。
4.4. Research priorities：未来研究应将标准化寄生虫学检测与临床表型、纵向肺功能、影像、急性加重裁定、血和气道免疫表型、微生物组分析和暴露评估整合；单细胞和空间方法可确定人类COPD病变中是否存在寄生虫相关巨噬细胞或淋巴细胞状态；设计良好的抗寄生虫干预研究可检验寄生虫清除是否改变嗜酸性粒细胞计数、炎症特征、呼吸症状或糖皮质激素需求。随机试验仅应在感染确认或治疗临床合理时开展，当前优先事项为稳健的观察性和转化验证。
5. Conclusions：当前证据支持寄生虫感染作为COPD免疫病理调节因素具有生物学可能性，但直接临床证据有限。人类肺部寄生虫病表明寄生虫可致嗜酸性肺炎、慢性肉芽肿性病变、肺血管损伤、急性呼吸衰竭和急性加重样综合征，在流行区及暴露史、嗜酸性粒细胞增多或非典型表现提示感染者中具有临床重要性。多数与COPD的推定联系，包括1型、2型和调节性免疫转换、巨噬细胞重编程、中性粒细胞调节、MMP介导重塑和肠-肺效应，来自动物模型、体外系统或通路汇聚；寄生虫-巨噬细胞-COPD轴及从中性粒细胞为主向混合粒细胞性或嗜酸性表型转变应视为可检验概念框架而非既定临床轨迹。当前最明确意义在于鉴别诊断和治疗安全性：寄生虫性嗜酸性粒细胞增多可混淆COPD表型判定，隐匿性Strongyloides stercoralis感染在全身糖皮质激素暴露后可危及生命，故应在适当人群中进行暴露导向评估；未来需前瞻性、表型分层并整合寄生虫学、免疫学、微生物学和纵向肺部分析的研究，以确定这些生物学可能相互作用是否实质性影响COPD结局或治疗反应。
