《Annals of Oncology》：Pembrolizumab with or without platinum-based chemotherapy as first-line treatment in advanced NSCLC expressing PD-L1 ≥50%: The PERSEE randomized phase III trial (GFPC 01-2020)
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背景
帕博利珠单抗（pembrolizumab）单药或联合铂类化疗是可靶向致癌基因改变阴性的高程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）表达转移性非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer,
背景
帕博利珠单抗（pembrolizumab）单药或联合铂类化疗是可靶向致癌基因改变阴性的高程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）表达转移性非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）患者的标准一线治疗方案。研究人员开展了一项头对头比较上述两种治疗策略的研究。
方法
在这项多中心III期试验（PERSEE, NCT04547504）中，既往未接受治疗的成人IV期或不可切除III期且不适合根治性放疗、PD-L1表达≥50%的NSCLC患者按1:1随机分组，接受帕博利珠单抗（200 mg，每3周一次，最多35个周期）或帕博利珠单抗联合四个周期诱导化疗，并根据是否存在脑转移及组织学亚型进行分层。非鳞状组织学患者接受顺铂或卡铂（AUC 5）联合培美曲塞，随后接受帕博利珠单抗-培美曲塞维持治疗；鳞状组织学患者接受卡铂（AUC 6）联合紫杉醇，随后接受帕博利珠单抗维持治疗。主要终点为基于盲态独立中心审查（blinded central review, BCR）按照实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1）评估的无进展生存期（progression-free survival, PFS）。关键次要终点包括总生存期（overall survival, OS）、客观缓解率、缓解持续时间和安全性。
结果
共321例患者接受随机分组，160例分配至帕博利珠单抗联合化疗组，161例分配至帕博利珠单抗单药组。中位随访38.7个月时，联合治疗组的中位PFS显著长于单药组（16.1个月[95% CI, 11.0–34.1] vs. 6.9个月[95% CI, 5.5–9.3]；风险比（hazard ratio, HR），0.56；95% CI, 0.43–0.74；P<0.001）。两组中位OS分别为50.2个月和29.9个月（HR, 0.77；95% CI, 0.56–1.05）。≥3级治疗相关不良事件分别发生于54%和19%的患者；≥3级免疫相关不良事件在两组均发生于13%的患者。
结论
在既往未接受治疗且高PD-L1表达的晚期NSCLC患者中，与帕博利珠单抗单药相比，帕博利珠单抗联合铂类化疗显著延长了PFS。
**论文解读：PERSEE试验——帕博利珠单抗联合化疗为PD-L1≥50%晚期NSCLC一线治疗提供新证据**
**一、研究背景与问题**
以程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1, PD-1）及其配体PD-L1为靶点的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）已成为晚期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）治疗的核心手段。基于关键性III期KEYNOTE-024试验的结果，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）单药被推荐为肿瘤细胞PD-L1表达≥50%、无可操作致癌基因改变的转移性NSCLC患者的标准一线治疗方案。该试验的长期随访证实了疗效的持久性，帕博利珠单抗组5年总生存（overall survival, OS）率为31.9%，化疗组为16.3%。此后，无论PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗联合铂类化疗成为转移性NSCLC的另一标准一线选择。III期KEYNOTE-189试验（非鳞状NSCLC）和KEYNOTE-407试验（鳞状NSCLC）均证实，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗显著改善生存结局，且这一获益在包括PD-L1肿瘤比例评分（tumor proportion score, TPS）≥50%在内的各PD-L1表达亚组中均被观察到。然而，对于PD-L1高表达人群，化免联合相较于免疫单药的生存获益仍存在争议。目前国际指南同时推荐帕博利珠单抗单药和帕博利珠单抗联合铂类化疗作为该类患者的一线治疗选项，但最佳治疗策略尚不明确。既往缺乏直接对比化疗联合帕博利珠单抗与帕博利珠单抗单药在PD-L1高表达NSCLC中的头对头数据。为此，研究人员开展了PERSEE试验，这是一项研究者发起的多中心随机III期临床试验，旨在评估在初治晚期NSCLC、PD-L1 TPS≥50%且无可操作致癌基因改变的患者中，帕博利珠单抗联合铂类化疗能否较帕博利珠单抗单药改善生存结局。论文发表在《Annals of Oncology》。
**二、主要技术方法**
PERSEE是一项在法国28个中心开展的前瞻性、开放标签III期试验（NCT04547504）。符合条件患者为经组织学或细胞学确诊的IV期或不可切除III期NSCLC、PD-L1 TPS≥50%、ECOG体能状态0–1、无可操作EGFR突变和ALK或ROS1重排且脑转移稳定。患者按1:1随机分配至帕博利珠单抗联合化疗或帕博利珠单抗单药，根据组织学类型（鳞状/非鳞状）和脑转移（有/无）分层。主要终点为基于盲态独立中心审查（blinded central review, BCR）按照RECIST v1.1评估的无进展生存期（PFS）；分析采用Kaplan-Meier法和按分层因素校正的Cox比例风险模型，并在非比例风险情况下进行限制性平均生存时间（restricted mean survival time, RMST）补充分析。
**三、主要研究结果**
**（一）患者特征与治疗情况**
2020年12月22日至2023年12月21日，321例患者（意向治疗[ITT]人群）入组，160例分配至帕博利珠单抗联合化疗组，161例分配至帕博利珠单抗单药组。两组基线特征总体均衡，中位年龄64岁，32.4%为女性，23.4%存在脑转移，19.6%为鳞状组织学。联合组最常见化疗方案为卡铂联合培美曲塞（111例）。截至数据截止日（2026年4月7日），中位随访38.7个月，联合组中位治疗持续时间为10.5个月，单药组为6.3个月。
**（二）无进展生存期（PFS）**
基于210个进展或死亡事件，BCR评估的PFS在联合组显著长于单药组（中位16.1个月[95% CI, 11.0–34.1] vs. 6.9个月[95% CI, 5.5–9.3]；HR 0.56；95% CI, 0.43–0.74；P<0.001）。12个月和24个月无进展生存率分别为54.6%和45.2%（联合组）对比33.9%和24.9%（单药组）。24个月RMST绝对差异为4.42个月（95% CI, 2.42–6.42；P<0.001）。各预设亚组分析显示PFS获益方向一致。根据PD-L1表达分层（50–74%、75–100%、90–100%）的分析显示各亚组趋势相似。研究者评估的PFS、基于iRECIST的PFS以及至第二次疾病进展时间（PFS2，中位39.5 vs. 15.9个月；HR 0.68；95% CI, 0.5–0.91）均与主要终点方向一致。
**（三）总生存期（OS）**
至数据截止，共163例死亡。联合组中位OS为50.2个月（95% CI, 32.6–不可计算），单药组为29.9个月（95% CI, 23.4–47.9）（HR 0.77；95% CI, 0.56–1.05）。24个月和48个月OS率分别为64.4%和50.9%（联合组）对比56.2%和38.9%（单药组）。48个月RMST差异为3.34个月（95% CI, ?0.62–7.3），未达统计学显著。
**（四）客观缓解率与缓解持续时间**
BCR评估的客观缓解率（objective response rate, ORR）在联合组为77.5%，单药组为50.3%（比值比[OR] 3.48；95% CI, 2.15–5.72）。中位缓解持续时间（duration of response, DoR）分别为30.0个月和15.6个月（HR 0.88；95% CI, 0.60–1.29）。早期进展率分别为5.8%和26.5%（OR 0.17；95% CI, 0.07–0.35）。
**（五）安全性**
联合组≥3级治疗相关不良事件（treatment-related adverse events, TRAEs）发生率为54%，单药组为19%；≥3级免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）在两组均为13%。联合组有48%的患者因不良事件永久停用化疗，联合组28%和单药组24%的患者停用帕博利珠单抗。
**四、讨论与结论**
PERSEE试验在PD-L1 TPS≥50%的初治晚期NSCLC患者中显示，帕博利珠单抗联合化疗较帕博利珠单抗单药显著延长PFS，风险降低44%，且缓解更深、更持久。联合组中位PFS超过单药组两倍（16.1 vs. 6.9个月），24个月PFS率差异达20个百分点。联合组中位OS数值上更长（50.2 vs. 29.9个月），但未达统计学显著；试验统计学效能主要针对PFS而非OS，且单药组进展后大量患者接受含铂化疗作为后续治疗，可能削弱了OS差异。PFS2结果（HR 0.68）为联合策略的整体获益提供了补充信息。安全性方面，联合治疗组≥3级TRAE发生率更高（54% vs. 19%），但两组≥3级irAE发生率相当（均为13%）。该试验是目前专门针对PD-L1≥50%人群、头对头比较帕博利珠单抗联合化疗与帕博利珠单抗单药的最大规模随机III期试验。研究结论认为，联合化疗显著延长PFS，支持帕博利珠单抗联合铂类化疗作为PD-L1高表达晚期NSCLC患者的一线治疗选择，尤其适用于可耐受更高毒性负担及可能从早期疾病控制中获益的患者；帕博利珠单抗单药仍是一个可行的一线选项。
