《Transplant Immunology》：Immune signaling networks in graft-versus-host disease: From mechanism to precision therapeutic targeting
编辑推荐：
•移植物抗宿主病（GvHD）是由复杂的、相互关联的T细胞信号网络所驱动的，这些网络决定了同种异体免疫的激活、分化以及组织损伤。•靶向关键的细胞内通路，包括JAK/STAT、PI3K/AKT/mTOR、BTK/ITK、NFAT和NF-κB，为精确调节病理性T细胞提供了机会。•新
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移植物抗宿主病（GvHD）是由复杂的、相互关联的T细胞信号网络所驱动的，这些网络决定了同种异体免疫的激活、分化以及组织损伤。
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靶向关键的细胞内通路，包括JAK/STAT、PI3K/AKT/mTOR、BTK/ITK、NFAT和NF-κB，为精确调节病理性T细胞提供了机会。
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新兴技术，如单细胞和空间多组学、AI引导的免疫网络建模以及基于CRISPR的工程技术，使得对患者特异性信号层级的映射成为可能。
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将信号生物学与转化T细胞治疗策略相结合，为平衡免疫耐受和抗肿瘤活性的下一代个体化干预提供了框架。
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本综述建立了一条以信号为中心的路线图，以指导同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT）和同种异体T细胞免疫治疗的合理、通路导向治疗。
引言
同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT）仍然是血液恶性肿瘤、部分实体肿瘤和非恶性疾病的治愈性疗法，其机制主要依赖于供者来源的免疫反应所介导的移植物抗白血病（GvL）效应。然而，这一治疗益处常常受到移植物抗宿主病（GvHD）的限制，GvHD是移植患者发病和死亡的主要原因，影响近半数患者，并导致15%–30%的移植相关死亡[1]、[2]、[3]、[4]、[5]。供者淋巴细胞输注（DLI）和工程化同种异体T细胞治疗中也会出现类似的同种异体免疫毒性，其中供者T细胞识别宿主同种异体抗原并启动病理性激活[6]、[7]、[8]。
临床上，GvHD包括急性（aGvHD）和慢性（cGvHD）两种形式，涵盖从炎症到纤维增殖表型，影响皮肤、肝脏、胃肠道（GI）及其他器官[1]、[9]、[10]。尽管表现形式不同，两种形式的GvHD均源自持续失调的供者-宿主同种异体免疫相互作用[11]、[12]、[13]。
GvHD的早期阶段由预处理相关的组织损伤启动，该损伤释放损伤相关分子模式（DAMPs）、病原体相关分子模式（PAMPs）以及警报素，如白介素（IL）1α、IL-33和高迁移率族盒1（HMGB1）。这些信号与促炎细胞因子（肿瘤坏死因子α [TNFα]、IL-1、I型干扰素 [IFNs]、IL-6）和趋化因子（CCL1–5、CCL17、CCL25、CXCL9–11）共同激活供者和宿主的抗原提呈细胞（APCs）[14]、[15]、[16]、[17]。随后，APCs通过MHC I类和II类分子启动CD4+和CD8+T细胞，促使其分化为T辅助（Th）1和Th17效应细胞，并通过细胞因子（IFNγ、IL-2、IL-17、TNFα）和细胞溶解介质（FasL、穿孔素、颗粒酶）在aGvHD期间驱动细胞毒性损伤。在cGvHD中，则以持续的T细胞和B细胞激活、B细胞激活因子（BAFF）驱动的B细胞失调以及进行性纤维化为主[18]、[19]、[20]、[21]。
重要的是，这些免疫事件由相互关联的细胞内信号网络协调，将胞外炎症信号整合为稳定的同种异体反应程序。核心通路包括JAK/STAT、BTK/ITK、PI3K/AKT/mTOR、LYN/SYK和MAPK级联，以及下游转录调节因子NFAT和NF-κB。这些通路共同调控淋巴细胞激活、效应分化、细胞因子放大和组织重塑，将分子信号状态与急性及慢性GvHD的临床表现联系起来[22]、[23]。这些通路并非作为孤立的线性级联发挥作用，而是在由细胞背景、炎症强度和疾病时间阶段塑造的动态重塑信号网络中运行。
在治疗方面，糖皮质激素和钙调神经磷酸酶抑制剂仍为标准一线疗法，但在激素抵抗型GvHD（SR-GvHD）中治疗失败常见[24]、[25]、[26]。对激酶驱动信号的机制性认识加速了靶向干预的发展，包括芦可替尼（JAK1/2）、伊布替尼（BTK/ITK）和贝鲁索司他（ROCK2），展示了通路导向调节同种异体免疫反应的临床和转化相关性[27]、[28]、[29]、[30]。图1概述了GvHD底层的相互关联信号架构及代表性的可治疗靶向节点。然而，当前的治疗策略通常聚焦于单个信号通路，未能充分考虑通路间的交叉对话、代偿性信号以及情境依赖性网络适应，这可能限制了治疗反应的稳定性和持久性。
尽管已有多种综述总结了GvHD的免疫生物学和治疗管理，但信号通路常被作为离散或平行机制讨论，而非整合和动态调节的同种异体免疫网络的组成部分。与此同时，新兴的单细胞、空间和多组学研究正提供有关GvHD中细胞状态、组织微环境和调控相互作用的日益详细的信息。将新兴观察与已建立的机制和治疗证据进行以信号为中心的综合分析，涵盖急性和慢性GvHD，目前仍然有限。
因此，本综述将GvHD底层的主要信号通路与其细胞、组织和疾病阶段背景进行整合，特别强调通路间交叉对话、反馈架构和情境依赖性网络重塑。我们探讨了相互关联的信号程序如何贡献于急性和慢性GvHD独特但重叠的病理生物学，以及其网络位置和细胞背景如何影响治疗反应。本综述还考虑了在调节病理性同种异体免疫的同时保留有益GvL活性的挑战，从而为解释GvHD的通路导向治疗策略提供了以网络为中心的框架。
章节摘要
文献选择方法学
在PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar中进行了结构化文献检索，涵盖1989年至2026年初的出版物。检索结合了与GvHD、allo-HSCT、信号通路和治疗靶向相关的术语，包括JAK/STAT、LYN/SYK、BTK/ITK、PI3K/AKT/mTOR、NFAT、NF-κB和Notch等通路特异性术语。额外的检索涉及与以网络为中心的框架相关的新兴领域，包括单细胞和空间分析，
结论
GvHD仍然是allo-HSCT和新兴同种异体T细胞治疗治愈潜力的主要障碍。本综述中的证据支持将其解读为一种动态的、情境依赖性信号障碍，其中多个细胞内通路在不同的免疫和组织区室中相互作用，而非作为孤立机制发挥作用。其功能后果因细胞身份、组织环境和疾病阶段而异。因此，这种区分
作者贡献声明
Amir Rastegari：论文撰写–审阅与编辑，论文撰写–初稿撰写，可视化，验证，监督，软件，资源，项目管理，方法学，调查，资金获取，形式化分析，数据整理，概念构思。Mahmood Khayatian：论文撰写–审阅与编辑，监督，调查。Fatemeh Mohebbi：论文撰写–审阅与编辑，调查，形式化分析。Pooria Pakdaman：可视化，调查。Ashkan Azizi：论文撰写–审阅与编辑，
机构审查委员会声明
不适用。本综述文章不涉及任何涉及人类受试者或动物的研究，因此不需要伦理审批。
Amir Rastegari|Mahmood Khayatian|Fatemeh Mohebbi|Pooria Pakdaman|Ashkan Azizi|Mohammadrasool Khajeh
