与造血细胞移植后肺损伤病因相关的转录特征

《Transplantation and Cellular Therapy》：Transcriptional Signatures Associated with Etiology of Post-Hematopoietic Cell Transplant Lung Injury

　　

摘要

异基因造血细胞移植（alloHCT）是许多血液系统疾病的潜在治愈性疗法，但常并发感染性和非感染性肺部损伤。在临床实践中，区分这些病因颇具挑战，且尚不清楚移植后是否可通过应答特征区分感染性肺损伤与非感染性肺损伤。我们对52例异基因造血干细胞移植受者进行了全血样本的RNA测序分析，这些受者在移植后120天内因细菌、病毒或真菌病原体以及特发性肺炎综合征（IPS）导致肺损伤。我们比较了不同肺损伤病因之间的基因表达和免疫程序。不同病因之间观察到不同的转录程序。病毒性肺炎表现为干扰素和适应性免疫信号通路的富集。细菌性肺炎表现为固有免疫和血红素代谢通路的富集。真菌性肺炎表现出细胞增殖通路的富集最强。IPS的免疫信号通路富集程度低于感染性病因。异基因造血干细胞移植后，感染性和非感染性肺损伤之间的转录组应答存在差异。这些发现凸显了转录组分析在支持诊断、指导治疗管理和患者风险分层方面的潜在应用价值。

引言

异基因造血细胞移植（alloHCT）仍然是多种良性和非恶性血液系统疾病的重要治疗选择。2023年，全球共进行了约23,152例HCT，其中10,222例（44%）为异基因移植。¹ 尽管alloHCT具有治愈潜力，但移植后的预后常受移植后并发症的限制，尤其是下呼吸道疾病（LRTD），这仍然是非复发相关发病率和死亡率的主要原因。^{2, 3, 4} alloHCT早期的LRTD包括感染性和非感染性病因的异质性谱系。感染性病因——包括细菌性、病毒性和真菌性肺炎——以及非感染性实体（如特发性肺炎综合征（IPS）），常表现为相似的临床和影像学特征。然而，这些不同病因在多大程度上差异性激活免疫通路，以及这些差异是否可用于改进病因分类，仍不完全清楚。

免疫反应在alloHCT后肺损伤的病理生理学中发挥着核心作用。既往研究表明，系统性免疫和炎症通路的激活，包括干扰素信号传导、补体激活和凝血相关过程，与alloHCT后下呼吸道疾病儿童的疾病严重程度和死亡率相关。⁵ 基因表达分析已被用于免疫健全人群中区分细菌和病毒感染，并在急性感染性疾病（包括呼吸道感染和脓毒症）中识别诊断和预后特征。^{6, 7, 8} 然而，评估转录组特征在免疫抑制患者（特别是alloHCT受者）中应用价值的研究数据极为有限。此类方法是否能在这一独特脆弱人群中可靠地区分肺损伤的病因，目前尚属未知。解决这一问题可能有助于开发更精确的诊断方法和个性化治疗策略。

为弥补这一知识空白，我们旨在鉴定alloHCT后感染性和非感染性肺损伤中差异性表达的系统性患者免疫通路。我们的目标是确定转录组特征能否区分下呼吸道疾病的病因。

章节片段

研究设计与人群

我们对一个正在进行支气管肺泡灌洗（BAL）以评估疑似LRTD的alloHCT受者多中心队列进行了附属分析。参与者于2015年7月至2019年12月期间在三个医疗中心（Fred Hutchinson癌症中心、希望之城和纪念斯隆-凯特琳癌症中心）入组。⁹ 本研究获得了Fred Hutchinson机构审查委员会的批准，参与者提供了书面知情同意书。符合条件的参与者为成人（≥18岁）且

参与者特征

我们从一个包含116例成人alloHCT受者的更大前瞻性队列中选取了52例个体进行嵌套队列研究，这些受者在移植后120天内进行了支气管肺泡灌洗（BAL）以评估LRTD。⁹ 参与者于2015年7月至2019年12月期间在三个移植中心入组（图1）。我们将LRTD定义为任何异常影像学发现伴下呼吸道症状。感染性病因（细菌性、真菌性和病毒性）

讨论

在本研究中，我们比较了alloHCT后早期下呼吸道疾病不同病因之间的全血转录应答，以阐明感染性和非感染性肺损伤之间的生物学差异。我们鉴定了LRTD不同病因之间在转录本和通路层面的差异，推进了对alloHCT后LRTD发病机制的理解，并凸显了在诊断不确定情况下的潜在诊断工具。

我们对转录组特征的横断面比较

作者贡献

JAH、LKVV和MB设计了本研究。YJL、LKVV、SD和JAH负责入组参与者并产生主要数据。JG、SAG、JAH和EDM设计了附属分析计划。IS、MK、SAG进行了计算和统计分析。JG、IS、MK、MB、SAG、JAH和EDM解读结果并生成图表。AW和G-SC提供了额外的内容专业知识。JG、JAH和EDM撰写了论文初稿。所有作者均参与并批准了最终版本

资金

本工作得到了美国国立卫生研究院的支持[K23 AI119133给J.A.H.，K24 HL093294给M.B.，R01 HL169265给E.D.M.，R01 HL188754给S.A.G.，P30 DK089507给S.A.G.和M.A.K.，P30 DK017047给S.A.G.和M.A.K.]以及Fred Hutch/华盛顿大学/西雅图儿童癌症联盟基金[P30 CA015704]。额外支持由美国移植与细胞治疗学会/国家骨髓供者计划/Be The Match基金会提供[Amy Strelzer

John S. Goodman | Ian B. Stanaway | Melissa A. Krueger | Yeon Joo Lee | Lisa K. Vande Vusse | Alpana Waghmare | Guang-Shing Cheng | Sanjeet Dadwal | Michael Boeckh | Sina A. Gharib | Joshua A. Hill | Eric D. Morrell

美国华盛顿大学医学系肺病、重症监护与睡眠医学分部，西雅图，华盛顿州，美国