异基因造血干细胞移植后于中性粒细胞植入时启动短程芦可替尼预防急性移植物抗宿主病：一项多中心、随机、开放标签、对照Ⅱ期临床试验

《Transplantation and Cellular Therapy》：Short-Course Ruxolitinib Initiated at Neutrophil Engraftment for Prevention of Acute Graft-Versus-Host Disease After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Multicenter, Randomized, Open-Label, Controlled Phase II Trial

　　

**摘要**

**背景** 急性移植物抗宿主病（aGVHD）仍是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后非复发死亡率（NRM）的主要原因。在环孢素A（CsA）/甲氨蝶呤（MTX）/霉酚酸酯（MMF）这一标准化疗方案中，MMF在植入期前后停用会形成一个免疫抑制缺口，恰与植入期前后同种异体反应达到高峰的时间重叠。

**目的** 检验在已证实的中性粒细胞植入时启动的14天芦可替尼疗程，能否在供体分层的MMF停药方案中，降低100天累积发生率（相较于单纯标准化疗）。

**研究设计** 这是一项多中心、随机、开放标签的II期优效性试验（ChiCTR1900027971），在中国北部五个移植中心进行（2019年12月至2022年8月）。共171例患者（年龄12–66岁），患有血液恶性肿瘤或重型再生障碍性贫血（SAA），按1:1随机分配至芦可替尼加标准化疗组（n=86）或单纯标准化疗组（n=85）。MMF按供体分层方案停用：全同胞匹配者植入时完全停药；匹配无关供者和半相合供者植入时减半剂量，第+30天前停药。芦可替尼（前7天每日两次各5 mg，后7天每日一次5 mg；总量105 mg）在已证实的中性粒细胞植入时启动。主要终点为100天II–IV级aGVHD的累积发生率，既往无aGVHD而死亡者作为竞争事件（Fine-Gray模型）。数据截止日期：2023年12月31日。

**结果** II–IV级aGVHD的100天累积发生率为14.0%（12/86）与34.1%（29/85）（亚分布风险比[sHR] 0.35，95%置信区间[CI] 0.18–0.68；P=0.002），绝对降低20.1%（需治疗人数[NNT] 5.0，95% CI 3.1–13.0）。III–IV级aGVHD为7.0%与16.5%（sHR 0.37，95% CI 0.14–0.98；P=0.047）。全部85例治疗患者均完成了14天疗程，无需调整剂量；100天内≥3级不良事件在两组间相似。移植前可测量残留病（MRD）阳性在两组间不平衡（63.5% vs 45.9%；P=0.032），可能混淆生存比较。两年总生存期（OS）为81.4%与82.4%（HR 0.89，95% CI 0.45–1.75；P=0.674）。在150例血液恶性肿瘤患者中，两年NRM为8.1%与11.8%（sHR 0.63，95% CI 0.26–1.53；P=0.308），复发为16.2%与11.8%（sHR 1.11，95% CI 0.53–2.32；P=0.782；MRD校正后sHR 0.95，95% CI 0.44–2.06），无病生存期为75.7%与76.3%（HR 0.92，95% CI 0.48–1.76；P=0.834），无GVHD、无复发生存期为64.9%与56.6%（HR 0.76，95% CI 0.47–1.23；P=0.247）。aGVHD获益在所有预设亚组中一致（所有交互作用P>0.10）。

**结论** 在中性粒细胞植入时启动的短程芦可替尼使II–IV级aGVHD降低了20.1%（NNT 5.0），安全性可接受，且在MRD平衡后无损害移植物抗白血病效应的证据。生存终点可能受到MRD不平衡、类固醇难治性aGVHD交叉、复发主导以及早期感染相关死亡的影响。需要进行MRD分层的III期试验。

**引言**

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）对血液恶性肿瘤和骨髓衰竭具有潜在治愈性，但急性移植物抗宿主病（aGVHD）仍是发病率和非复发死亡率（NRM）的主要原因1。在中国，以抗胸腺细胞球蛋白（ATG）为基础的半相合移植平台占主导地位，其疗效可与人类白细胞抗原（HLA）全相合移植相媲美2,3。标准化疗方案——环孢素A（CsA）、短程甲氨蝶呤（MTX）和霉酚酸酯（MMF）?——根据2024年中国专家共识?要求在植入时停用MMF，从而形成一个免疫抑制缺口，恰与植入期前后同种异体反应达到高峰的时间重叠1。由于无关供者和半相合供者的aGVHD风险更高，我们采用了供体分层的MMF停药方案。移植后环磷酰胺（PTCy）为基础的预防方案已显著改善移植结局?,?,?；然而，在PTCy尚未常规使用的地区，CsA/MTX/MMF方案仍然是标准方案，已建立的非PTCy平台内需要辅助策略。

芦可替尼是一种口服JAK 1/2抑制剂，是类固醇难治性急性和慢性GVHD的标准治疗?,1?，并获得美国食品药品监督管理局批准用于类固醇难治性aGVHD11。它可抑制促炎细胞因子信号传导，损害树突状细胞功能，并抑制同种异体反应性T细胞扩增12,13,1?。植入期前后以细胞因子激增为特征，这种激增驱动内皮损伤并预示aGVHD风险1?,1?，因此在此时间窗内短暂使用JAK抑制剂具有合理性。临床前研究显示，JAK1/2抑制可保留移植物抗白血病（GVL）效应1?,1?。

既往预防性方法包括：一项芦可替尼预防方案的Meta分析1?、一项随机PTCy/芦可替尼方案2?、在骨髓纤维化中持续至移植后1年的延长围移植期及移植后给药21、在老年减低强度预处理受者中联合他克莫司/MTX/芦可替尼22、芦可替尼维持治疗23、在骨髓纤维化中的围移植期给药2?、钙调神经磷酸酶抑制剂替代方案2?，以及在再生障碍性贫血2?和半相合移植2?中的研究。尚无研究在非PTCy的CsA/MTX/MMF方案中测试以植入时启动的短程芦可替尼。我们的回顾性比较显示，以植入时启动（延迟启动）芦可替尼相较立即启动（第+1天）芦可替尼，II–IV级aGVHD发生率更低（10.0% vs 42.1%），两年OS更佳（90.0% vs 57.9%）2?，但该研究比较的是两种芦可替尼方案而非芦可替尼与标准化疗，且为非随机分配，同时存在半相合供者与ATG的共线性问题。因此我们假设，以中性粒细胞植入时启动的14天芦可替尼疗程可降低100天II–IV级aGVHD的累积发生率。

**研究片段**

**研究设计与监管** 这是一项在中国北部五个中心进行的多中心、随机、开放标签II期优效性试验（2019年12月至2022年8月），经河北医科大学第二医院机构伦理委员会批准（2019-R082）及所有参与中心批准，遵循《赫尔辛基宣言》和国际人用药品注册技术协调会（ICH）药物临床试验质量管理规范（GCP）指南。独立数据安全监查委员会监督本试验；未计划中期疗效分析。注册号：ChiCTR1900027971。

**患者** 在198例筛查患者中，排除27例（不符合入选标准8例，器官功能不全6例，感染5例，撤回知情同意5例，既往使用芦可替尼2例，其他原因1例）；171例随机入组（芦可替尼组86例，对照组85例），均按意向性治疗原则分析（图1）。协调中心纳入141例患者（82.5%）。诊断：急性髓系白血病（AML）56例（32.7%），急性淋巴细胞白血病（ALL）59例（34.5%），骨髓增生异常综合征（MDS）24例（14.0%），重型再生障碍性贫血（SAA）21例（12.3%），其他11例（6.4%）。中位随访时间24.0个月（四分位间距[IQR] 16.2–28.5）与22.8个月（16.1–27.8）（P=0.418）；鉴于入组截至2022年8月。

**基线特征** 两组在年龄、性别、ECOG体能状态、疾病状态、供体类型、预处理方案、ATG类型、移植剂量及合并症负担（造血干细胞移植特异性合并症指数[HCT-CI]；中位数1[0–4]与1[0–5]；P=0.907）方面均衡（表1）。移植前MRD阳性在两组间不平衡：47/74（63.5%）与34/74（45.9%）（P=0.032），主要由疾病内差异驱动——在ALL中最为明显（19/33[57.6%] vs 7/26[26.9%]；P=0.019）。该不平衡是

**讨论**

本随机II期试验显示，在中性粒细胞植入时启动的14天芦可替尼疗程（105 mg）使II–IV级aGVHD的100天累积发生率从34.1%降至14.0%（sHR 0.35；P=0.002；NNT 5.0），该方案基于CsA/MTX/MMF平台并采用供体分层的MMF停药方案，且患者均完成了全部疗程。据我们所知，这是首个在非PTCy平台上测试以植入时启动的短程芦可替尼的随机试验。该平台反映了当前

**结论** 在中性粒细胞植入时启动的短程芦可替尼使100天II–IV级aGVHD降低了20.1%（NNT 5.0），安全性可接受，且各亚组获益一致。经MRD平衡匹配后，复发率相当，未提供损害移植物抗白血病效应的证据。由于MRD不平衡、类固醇难治性aGVHD交叉、复发主导以及早期感染相关死亡，关于总生存期的确定性结论受到限制。需要进行MRD分层的III期试验，包括评估

**数据可用性声明** 支持本文结论的原始、去标识临床数据存储于河北医科大学第二医院内部数据库系统中，因隐私和伦理限制不对外公开。访问这些数据需经河北医科大学第二医院机构伦理委员会批准（批准号：2019-R082）。符合条件的研究人员可通过提交伦理申请请求访问匿名化数据集。

**伦理声明** 本多中心、随机、开放标签II期优效性试验经河北医科大学第二医院机构伦理委员会批准（批准号：2019-R082），并遵循《赫尔辛基宣言》原则进行。所有参与者在移植前均获得书面知情同意。由于这是一项前瞻性随机试验，不适用知情同意豁免。所有患者数据在

**作者贡献** 华欢：数据管理、正式分析、调查研究、方法学、初稿撰写。刘轩：调查研究、资源提供、审阅与编辑。温树鹏：数据管理、正式分析、可视化。王莺：调查研究、资源提供、验证。牛志云：方法学、软件、验证。宋正荣：资源提供、调查研究。周子伟：调查研究、项目管理。孙力：资源提供、监督。徐正：概念化、方法学、资源提供。袁晶、韩新智、王震震、高锋、冯淑清、苏国洪、王涛、马亮明、张建平、李楠楠、李航、王福绪：参与研究。

**资金支持** 本研究由京津冀协同创新基础研究项目（H2023206911）、中央引导地方科技发展基金（236Z7748G）、河北省财政厅项目（ZF2024064）、河北省医学适用技术跟踪项目（GZ2022014）、河北省自然科学基金（H2020206403）、河北医科大学第二医院（2h2019046）以及医学科学研究

**利益冲突声明** 作者声明不存在可被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系；无人因芦可替尼或其他JAK抑制剂获得过荣誉费、研究资助或咨询费。通讯作者完全掌握所有研究数据，并对投稿决定承担最终责任。

**生成式AI及AI辅助技术声明** 在本工作准备过程中，作者使用DeepSeek V4 Flash仅用于改善语言的清晰度和可读性。使用此工具/服务后，作者对内容进行了审阅和编辑，并对已发表文章的正文承担全部责任。

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中国石家庄，河北医科大学第二医院血液内科